Uno studio di fase I, aumento della dose di BNC101 in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato
2. Età > 18 anni
3. Punteggio 0 - 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Pazienti con carcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente che hanno fallito almeno 2 linee di chemioterapia (coorti di trattamento in monoterapia) o almeno 1 linea di chemioterapia (coorti di trattamento combinato) per malattia metastatica, e secondo il parere sia del medico che del paziente non è irragionevole provare una terapia sperimentale. L'adiuvante FOLFOX negli ultimi 6 mesi è considerato una linea di terapia. Una strategia di mantenimento dopo il trattamento di prima linea non è considerata una linea aggiuntiva di terapia.
5. I pazienti devono avere lesioni tumorali accessibili suscettibili di biopsia che non mettano a rischio il paziente o il loro trattamento. I pazienti nella coorte di escalation in monoterapia 3 e successive, la coorte di espansione in monoterapia e tutti i pazienti con trattamento combinato, concordano e sono disposti a fornire 2 biopsie seriali della lesione tumorale (preferibilmente un minimo di 2 prelievi/punch freschi quando possibile). Le biopsie possono provenire da metastasi epatiche, al posto del tumore primario. La presenza di tessuto tumorale nelle biopsie fresche deve essere certificata da un patologo esperto utilizzando appropriate procedure istologiche o citologiche estemporanee. Fare riferimento all'Appendice 6 per le procedure di biopsia.
6. Tutti gli eventi avversi di qualsiasi precedente chemioterapia, chirurgia o radioterapia devono essersi risolti al grado ≤ 1.
7. Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST versione 1.1.
8. Nessuna metastasi cerebrale nota (vedi anche criterio di esclusione n. 10).
9. Aspettativa di vita di almeno > 12 settimane.

10. Normale funzione degli organi e del midollo:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/mL senza supporto del fattore di crescita negli ultimi 14 giorni prima dell'arruolamento
    2. Piastrine > 100.000/mL senza trasfusioni negli ultimi 14 giorni prima dell'arruolamento
    3. Emoglobina > 9,0 g/dL - I pazienti possono ricevere trasfusioni o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio
    4. Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (< 2 x ULN per i soggetti con sindrome di Gilbert)
    5. Albumina sierica ≥ 3 g/dL.
11. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi, SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi, SGPT) < 2,5 x ULN istituzionale (per soggetti con coinvolgimento epatico < 5 x ULN istituzionale ma non può essere associato a bilirubina elevata ).
12. Fosfatasi alcalina (AlkPhos) > 2,5 x ULN, tranne nei pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee, dove può essere < 5 x ULN.
13. Per i pazienti che ricevono biopsie, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) entro i limiti normali (± 15%).
14. Creatinina < 1,5 x ULN istituzionale OPPURE Clearance della creatinina > 60 mL/min/1,73 m2 per i soggetti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale sulla base della stima del tasso di filtrazione glomerulare di Cockroft-Gault:

(140 - età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina)

72 x (creatinina sierica in mg/dL)

(NOTA: per i pazienti con un indice di massa corporea (BMI) > 30 kg/m2, deve essere utilizzato il peso corporeo magro)

15. Nessuna anomalia clinicamente significativa nei risultati dell'analisi delle urine (ottenuta ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento).

16. Nessuna malattia gastrointestinale attuale o recente (entro 3 mesi dalla somministrazione del farmaco in studio) come diarrea cronica o intermittente o disturbi che aumentano il rischio di diarrea, come malattia infiammatoria intestinale. Sono consentite condizioni non croniche (ad es. Diarrea infettiva) completamente risolte per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

17. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (dalla paziente e/o dal partner) di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (ad es. sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali o ormone contraccettivo impianti) e di continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

18. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (β-hCG) entro 72 ore prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up (inclusi, ma non limitati a: motivi geografici o amministrativi e assenze programmate per ferie per più di 7 giorni consecutivi durante lo studio).
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Pazienti con cancro del colon-retto in corso di terapia di prima linea per la malattia metastatica.
4. Trattamento con chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o radioterapia come terapia del cancro entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Dovrebbero essere trascorse sei settimane se il precedente trattamento chemioterapico includeva nitrosouree o mitomicina C.
5. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
6. Pazienti che hanno ricevuto terapie a base di anticorpi entro 28 giorni o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia il più lungo.
7. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
8. Raccolte di fluidi del terzo spazio clinicamente rilevabili (mediante esame fisico) (ad es. Ascite o versamento pleurico) che non possono essere controllate mediante drenaggio o altre procedure prima dell'ingresso nello studio.
9. Qualsiasi fattore di rischio medico o psichiatrico incontrollato che potrebbe controindicare l'uso o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato, ricevere la terapia del protocollo o può imporre un rischio eccessivo al paziente.
10. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non siano state precedentemente trattate e ben controllate per almeno 3 mesi (definite come clinicamente stabili, senza edema, senza steroidi e stabili in 2 scansioni a distanza di almeno 4 settimane). Pazienti che mostrano segni o sintomi di metastasi del sistema nervoso centrale o devono essere sottoposti a imaging con TC o risonanza magnetica (MRI) della testa. Se vengono rilevate metastasi, inclusi depositi meningei, questi pazienti non saranno trattati con BNC101.
11. Uso corrente di farmaci che possono avere il potenziale di prolungamento dell'intervallo QTc (fare riferimento all'Appendice 1). Se durante lo studio dovesse sorgere la necessità dell'uso di questi farmaci, sarebbe necessaria una discussione e l'approvazione da parte dello sponsor.
12. Storia di allergia o ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese, qualsiasi composto della formulazione BNC101 o uno qualsiasi degli agenti chemioterapici da utilizzare in questo studio.
13. Infezione batterica, virale o fungina attiva incontrollata, che richiede una terapia sistemica.
14. Il paziente ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C, epatite alcolica o di altra natura o cirrosi.
15. Incapacità di essere venipunturati e/o tollerare l'accesso venoso.
16. Secondi tumori maligni entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo.
17. Malattia autoimmune attiva non controllata da farmaci antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi per via inalatoria o l'equivalente di > 10 mg/die di prednisone.
18. Malattia convulsiva che richiede un trattamento anticonvulsivo in corso.
19. Storia di malattia infiammatoria intestinale (attiva o pregressa) o ulcera peptica attiva.
20. Storia di leucemie croniche (ad esempio, leucemia linfocitica cronica).
21. Storia di precedente radioterapia dell'intero addome (o radioterapia pelvica totale in pazienti con cancro del retto) o tossicità residua superiore a Grado 1 da precedente radioterapia. NOTA: i pazienti con precedente radioterapia addomino-pelvica standard di routine sono idonei e non rientrano in questo criterio, che si applica solo alla radioterapia dell'intero addome o della pelvi totale.
22. Pazienti con rischio cardiovascolare elevato, inclusi, ma non limitati a, stenting coronarico nei 3 mesi precedenti o infarto miocardico nell'ultimo anno [I pazienti con classificazione di classe I della New York Heart Association (NYHA) sono accettabili].
23. Sindrome del QT lungo congenita o acquisita.
24. Prolungamento dell'intervallo QTc definito come un intervallo QTc maggiore o uguale a 450 msec al basale; la determinazione dell'intervallo si baserà su un valore medio ottenuto da 3 ECG di base ottenuti ad almeno 5 minuti di distanza.
25. Pazienti con storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o allergie multiple.