Faza I, badanie eskalacji dawki BNC101 u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda
2. Wiek > 18 lat
3. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
4. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem jelita grubego, u których nie powiodły się co najmniej 2 linie chemioterapii (kohorty leczone monoterapią) lub co najmniej 1 linia chemioterapii (kohorty leczenia skojarzonego) z powodu choroby przerzutowej i w opinii zarówno lekarza, jak i pacjenta nie jest to nieuzasadnione spróbować terapii eksperymentalnej. Linię terapii uważa się za uzupełniającą FOLFOX w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Strategia podtrzymująca po pierwszej linii leczenia nie jest uważana za dodatkową linię terapii.
5. Pacjenci muszą mieć dostępne zmiany guza nadające się do biopsji, które nie narażają pacjenta ani jego leczenia na ryzyko. Pacjenci w kohorcie eskalacji monoterapii 3 i kolejnych, kohorcie ekspansji monoterapii i wszyscy pacjenci leczeni skojarzeni zgadzają się i są chętni do wykonania 2 seryjnych biopsji zmian nowotworowych (preferowane co najmniej 2 świeże rdzenie/nakłucia, jeśli to możliwe). Biopsje mogą pochodzić z przerzutów do wątroby zamiast guza pierwotnego. Obecność tkanki nowotworowej w świeżych biopsjach musi zostać potwierdzona przez przeszkolonego patologa przy użyciu odpowiednich doraźnych procedur histologicznych lub cytologicznych. Procedury biopsji znajdują się w Załączniku 6.
6. Wszystkie zdarzenia niepożądane jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii musiały ustąpić do stopnia ≤ 1.
7. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba według RECIST w wersji 1.1.
8. Brak znanych przerzutów do mózgu (patrz także kryterium wykluczenia nr 10).
9. Oczekiwana długość życia co najmniej > 12 tygodni.

10. Prawidłowa czynność narządów i szpiku:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/ml bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu ostatnich 14 dni przed włączeniem
    2. Płytki > 100 000/ml bez transfuzji w ciągu ostatnich 14 dni przed włączeniem
    3. Hemoglobina > 9,0 g/dl — Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew lub leczyć erytropoezę
    4. Bilirubina całkowita < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (< 2 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta)
    5. Albumina surowicy ≥ 3 g/dl.
11. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy, SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy, SGPT) < 2,5 x GGN w placówce (u pacjentów z zajęciem wątroby < 5 x GGN w placówce, ale nie może być związana z podwyższonym stężeniem bilirubiny ).
12. Fosfataza alkaliczna (AlkPhos) > 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości, gdzie może być <5 x GGN.
13. U pacjentów otrzymujących biopsje czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) w granicach normy (± 15%).
14. Kreatynina < 1,5 x GGN w placówce LUB Klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockrofta-Gaulta:

(140 - wiek) x (waga w kg) x (0,85 jeśli kobieta)

72 x (kreatynina w surowicy w mg/dl)

(UWAGA: W przypadku pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 30 kg/m2 należy zamiast tego przyjąć beztłuszczową masę ciała)

15. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w wynikach badania moczu (uzyskanych ≤ 14 dni przed włączeniem).

16. Brak aktualnej lub niedawnej (w ciągu 3 miesięcy od podania badanego leku) choroby przewodu pokarmowego, takiej jak przewlekła lub okresowa biegunka, lub zaburzeń zwiększających ryzyko wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste zapalenie jelit. Dozwolone są stany inne niż przewlekłe (np. biegunka zakaźna), które całkowicie ustąpiły na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

17. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji (np. chirurgicznej sterylizacji, niezawodnej metody mechanicznej, tabletek antykoncepcyjnych lub hormonu antykoncepcyjnego) implanty) i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

18. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i kontynuacji (w tym między innymi: przyczyny geograficzne lub administracyjne oraz planowane nieobecności na urlopie przez więcej niż 7 kolejnych dni w trakcie badania).
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Pacjenci z rakiem jelita grubego, którzy otrzymują terapię pierwszego rzutu z powodu choroby przerzutowej.
4. Leczenie chemioterapią, immunoterapią, terapią biologiczną lub radioterapią jako leczenie raka w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Powinno upłynąć sześć tygodni, jeśli wcześniejsza chemioterapia obejmowała nitrozomoczniki lub mitomycynę C.
5. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1.
6. Pacjenci, którzy otrzymali terapie oparte na przeciwciałach w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania czynnika, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
7. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż zabieg diagnostyczny, w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
8. Klinicznie wykrywalne (za pomocą badania fizykalnego) zbiorniki płynu w trzeciej przestrzeni (np. wodobrzusze lub wysięk opłucnowy), których nie można kontrolować przez drenaż lub inne procedury przed włączeniem do badania.
9. Wszelkie niekontrolowane medyczne lub psychiatryczne czynniki ryzyka, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do stosowania lub osłabiać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody, poddania się terapii zgodnej z protokołem lub mogą narazić pacjenta na nadmierne ryzyko.
10. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), o ile nie były wcześniej leczone i dobrze kontrolowane przez co najmniej 3 miesiące (zdefiniowane jako stabilne klinicznie, bez obrzęku, bez sterydów i stabilne w 2 skanach w odstępie co najmniej 4 tygodni). Pacjenci, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe przerzutów do OUN lub powinni być poddani badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (MRI) głowy. W przypadku wykrycia przerzutów, w tym złogów oponowych, pacjenci ci nie będą leczeni BNC101.
11. Bieżące stosowanie leków, które mogą potencjalnie wydłużać odstęp QTc (patrz Załącznik 1). Jeśli w trakcie badania pojawi się potrzeba zastosowania tych leków, konieczna będzie dyskusja i zgoda sponsora.
12. Historia alergii lub nadwrażliwości na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego, jakikolwiek związek w preparacie BNC101 lub którykolwiek ze środków chemioterapeutycznych stosowanych w tym badaniu.
13. Aktywna niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
14. U pacjenta stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby lub marskość wątroby.
15. Niezdolność do nakłucia żyły i/lub tolerowania dostępu żylnego.
16. Drugie nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem tych o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu, takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczonych chirurgicznie z zamiarem wyleczenia.
17. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która nie jest kontrolowana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, wziewne kortykosteroidy lub odpowiednik prednizonu w dawce > 10 mg/dobę.
18. Choroba napadowa wymagająca aktualnego leczenia przeciwdrgawkowego.
19. Historia choroby zapalnej jelit (czynnej lub przebytej) lub czynnej choroby wrzodowej.
20. Historia przewlekłych białaczek (np. przewlekła białaczka limfatyczna).
21. Historia wcześniejszej radioterapii całego brzucha (lub całkowitej radioterapii miednicy u pacjentów z rakiem odbytnicy) lub resztkowa toksyczność powyżej 1. stopnia po poprzedniej radioterapii. UWAGA: Pacjenci po wcześniejszej standardowej, rutynowej radioterapii jamy brzusznej i miednicy kwalifikują się i nie są objęci tym kryterium, które dotyczy wyłącznie radioterapii całego brzucha lub miednicy.
22. Pacjenci z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym między innymi ze stentowaniem wieńcowym w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku [Dopuszcza się pacjentów z klasą I według New York Heart Association (NYHA)].
23. Wrodzony lub nabyty zespół długiego QT.
24. wydłużenie odstępu QTc zdefiniowane jako odstęp QTc większy lub równy 450 ms na początku badania; określenie odstępu będzie oparte na średniej wartości uzyskanej z 3 podstawowych EKG uzyskanych w odstępie co najmniej 5 minut.
25. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie, wolno postępującą dusznością i bezproduktywnym kaszlem w wywiadzie, sarkoidozą, pylicą krzemową, idiopatycznym włóknieniem płuc, zapaleniem płuc z nadwrażliwości płucnej lub wieloma alergiami.