En fase I, dosiseskaleringsundersøgelse af BNC101 hos patienter med metastatisk kolorektal cancer.

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke
2. Alder > 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0 - 1.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftede kolorektal cancerpatienter, som har svigtet mindst 2 linjer kemoterapi (monoterapi behandlingskohorter) eller mindst 1 linje kemoterapi (kombinationsbehandling kohorter) for metastatisk sygdom, og efter både læges og patientens opfattelse er det ikke urimeligt at prøve eksperimentel terapi. Adjuverende FOLFOX inden for de sidste 6 måneder betragtes som en terapilinje. En vedligeholdelsesstrategi efter 1. linje behandling betragtes ikke som en yderligere behandlingslinje.
5. Patienter skal have tilgængelige tumorlæsioner, der er modtagelige for biopsi, som ikke ville bringe patienten eller deres behandling i fare. Patienter i monoterapi-eskaleringskohorte 3 og fremefter, monoterapi-ekspansionskohorten og alle kombinationsbehandlingspatienter er enige og er villige til at give 2 serielle tumorlæsionsbiopsier (mindst 2 friske kerner/puncher foretrækkes, når det er muligt). Biopsier kan være fra levermetastaser i stedet for den primære tumor. Tilstedeværelsen af ​​tumorvæv i friske biopsier skal attesteres af en uddannet patolog ved brug af passende ekstempore histologiske eller cytologiske procedurer. Se bilag 6 for biopsiprocedurer.
6. Alle bivirkninger ved tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling skal være forsvundet til grad ≤ 1.
7. Målbar eller evaluerbar sygdom pr. RECIST version 1.1.
8. Ingen kendte hjernemetastaser (se også eksklusionskriterium nr. 10).
9. Forventet levetid på mindst > 12 uger.

10. Normal organ- og marvfunktion:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.500/ml uden vækstfaktorstøtte i de sidste 14 dage før tilmelding
    2. Blodplader > 100.000/ml uden transfusioner inden for de seneste 14 dage før tilmelding
    3. Hæmoglobin > 9,0 g/dL - Patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium
    4. Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (< 2 x ULN for personer med Gilberts syndrom)
    5. Serumalbumin ≥ 3 g/dL.
11. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase, SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase, SGPT) < 2,5 x institutionel ULN (for forsøgspersoner med leverinvolvering < 5 x institutionel ULN, men kan ikke associeres med forhøjet bilirin) ).
12. Alkalisk fosfatase (AlkPhos) > 2,5 x ULN, undtagen hos patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser, hvor den kan være < 5 x ULN.
13. For patienter, der modtager biopsier, protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT)/international normaliseret ratio (INR) inden for normale grænser (± 15%).
14. Kreatinin < 1,5 x institutionel ULN ELLER Kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal baseret på Cockroft-Gault glomerulær filtrationshastighed estimering:

(140 - alder) x (vægt i kg) x (0,85 hvis kvinde)

72 x (serumkreatinin i mg/dL)

(BEMÆRK: For patienter med et Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m2, bør der i stedet anvendes mager kropsvægt)

15. Ingen klinisk signifikante abnormiteter i urinanalyseresultater (opnået ≤ 14 dage før tilmelding).

16. Ingen aktuelle eller nylige (inden for 3 måneder efter administration af undersøgelseslægemidlet) mave-tarmsygdom, såsom kronisk eller intermitterende diarré, eller lidelser, der øger risikoen for diarré, såsom inflammatorisk tarmsygdom. Ikke-kroniske tilstande (f.eks. infektiøs diarré), som er fuldstændigt forsvundet i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling er tilladt.

17. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en yderst effektiv form for prævention (f.eks. kirurgisk sterilisation, en pålidelig barrieremetode, p-piller eller svangerskabsforebyggende hormon). implantater) og fortsætte brugen af ​​det i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

18. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (β-hCG) inden for 72 timer før den første administration af studielægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer (herunder, men ikke begrænset til: geografiske eller administrative årsager og planlagt feriefravær i mere end 7 sammenhængende dage under undersøgelsen).
2. Kvinder, der er gravide eller ammende.
3. Kolorektal cancerpatienter, der fortsætter med at modtage 1. liniebehandling for metastatisk sygdom.
4. Behandling med kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling som kræftbehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af studiebehandling. Der skulle være gået seks uger, hvis tidligere kemoterapibehandling omfattede nitrosoureas eller mitomycin C.
5. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før dag 1 i cyklus 1.
6. Patienter, der har modtaget antistofbaserede behandlinger inden for 28 dage eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst.
7. Større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi, inden for 6 uger før første indgivelse af studielægemiddel.
8. Klinisk påviselige (ved fysisk undersøgelse) væskeopsamlinger fra tredjepladsen (f.eks. ascites eller pleural effusion), som ikke kan kontrolleres ved dræning eller andre procedurer før studiestart.
9. Alle ukontrollerede medicinske eller psykiatriske risikofaktorer, som ville kontraindicere brugen eller forringe patientens evne til at give informeret samtykke, modtage protokolbehandling eller kan udgøre en overdreven risiko for patienten.
10. Metastaser i centralnervesystemet (CNS), medmindre de tidligere er behandlet og velkontrolleret i mindst 3 måneder (defineret som klinisk stabile, ingen ødem, ingen steroider og stabil i 2 scanninger med mindst 4 ugers mellemrum). Patienter, der viser tegn eller symptomer på CNS-metastaser eller bør afbildes med CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hovedet. Skulle der påvises metastaser, herunder meningeale aflejringer, vil disse patienter ikke blive behandlet med BNC101.
11. Nuværende brug af medicin, der kan have potentiale til QTc-forlængelse (se bilag 1). Hvis behovet for brug af disse medikamenter opstår under undersøgelsen, vil en diskussion med og godkendelse fra sponsor være påkrævet.
12. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for kinesisk hamster-ovariecelleprodukter, enhver forbindelse i BNC101-formuleringen eller et hvilket som helst af de kemoterapimidler, der skal anvendes i denne undersøgelse.
13. Aktiv ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi.
14. Patienten har kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C, alkoholisk eller anden hepatitis eller skrumpelever.
15. Manglende evne til at blive venepunktur og/eller tolerere venøs adgang.
16. Anden malignitet inden for 5 år før tilmelding, undtagen for dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død, såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med helbredende hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt.
17. Aktiv autoimmun sygdom, der ikke kontrolleres af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inhalerede kortikosteroider eller hvad der svarer til > 10 mg/dag prednison.
18. Anfaldssygdom, der kræver aktuel antikonvulsiv behandling.
19. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (aktiv eller tidligere) eller aktiv mavesår.
20. Anamnese med kronisk leukæmi (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi).
21. Anamnese med tidligere strålebehandling af hele abdomen (eller total bækkenstrålebehandling hos patienter med endetarmskræft) eller mere end grad 1 resterende toksicitet fra tidligere strålebehandling. BEMÆRK: Patienter med tidligere standard, rutinemæssig abdomino-bækkenstrålebehandling er berettiget og er ikke omfattet af dette kriterium, som kun gælder for hel abdomen eller total bækkenstrålebehandling.
22. Patienter med høj kardiovaskulær risiko, herunder, men ikke begrænset til, koronar stenting i de foregående 3 måneder eller myokardieinfarkt i det seneste år [Patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse I klassificering er acceptable].
23. Medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom.
24. QTc-forlængelse defineret som et QTc-interval større end eller lig med 450 msek ved baseline; Intervalbestemmelse vil være baseret på en middelværdi opnået fra 3 baseline EKG'er opnået med mindst 5 minutters mellemrum.
25. Patienter med interstitiel lungesygdom, historie med langsomt progressiv dyspnø og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, lungeoverfølsomhedspneumonitis eller multiple allergier.