A BNC101 I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálata áttétes vastag- és végbélrákos betegeknél.

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezés
2. Életkor > 18 év
3. Az East Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszáma 0–1.
4. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt vastag- és végbélrákos betegek, akiknél legalább 2 sor kemoterápia (monoterápiás kezelési csoportok) vagy legalább 1 sor kemoterápia (kombinációs kezelési csoportok) sikertelen volt metasztatikus betegség miatt, és az orvos és a beteg véleménye szerint sem indokolatlan. kipróbálni a kísérleti terápiát. Az adjuváns FOLFOX az elmúlt 6 hónapban terápiás vonalnak számít. Az első vonalbeli kezelést követő fenntartó stratégia nem tekinthető kiegészítő terápiasornak.
5. A betegeknek hozzáférhető, biopsziával kezelhető daganatos elváltozásokkal kell rendelkezniük, amelyek nem veszélyeztetik a beteget vagy kezelésüket. A monoterápiás 3. eskalációs kohorszban és az azt meghaladó monoterápiás expanziós kohorszban, valamint a kombinált kezelésben részesülő betegek egyetértenek abban, hogy 2 sorozatos tumorsérülés-biopsziát készítsenek (legalább 2 friss mag/lyukasztás előnyben). A biopsziák az elsődleges daganat helyett májmetasztázisokból származhatnak. A daganatszövet friss biopsziában való jelenlétét képzett patológusnak kell igazolnia megfelelő extemporális szövettani vagy citológiai eljárásokkal. Lásd a 6. függeléket a biopsziás eljárásokról.
6. Bármely korábbi kemoterápia, műtét vagy sugárterápia során fellépő összes nemkívánatos eseménynek ≤ 1-es fokozatra kell rendeződnie.
7. Mérhető vagy értékelhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint.
8. Nincs ismert agyi áttét (lásd még a 10. kizárási kritériumot).
9. A várható élettartam legalább > 12 hét.

10. Normál szerv- és csontvelőműködés:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/ml növekedési faktor támogatás nélkül a beiratkozást megelőző 14 napban
    2. A vérlemezkék > 100 000/ml transzfúzió nélkül a beiratkozást megelőző 14 napban
    3. Hemoglobin > 9,0 g/dl – Ennek a kritériumnak a teljesítése érdekében a betegek transzfúziót kaphatnak, vagy eritropoetikus kezelésben részesülhetnek
    4. Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (< 2 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél)
    5. Szérum albumin ≥ 3 g/dl.
11. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz, SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát-transzamináz, SGPT) < 2,5-szerese az intézményi felső határértéknek (azoknál az alanyoknál, akiknél a máj érintettsége az intézményi ULN 5-szöröse, de nem hozható összefüggésbe a bilirubin emelkedésével ).
12. Alkáli foszfatáz (AlkPhos) > 2,5 x ULN, kivéve a dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegeket, ahol ez a normálérték felső határának 5-szörösénél is kisebb lehet.
13. A biopsziát kapó betegeknél a protrombin idő (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT)/nemzetközi normalizált arány (INR) a normál határokon belül (± 15%).
14. Kreatinin < 1,5 x intézményi ULN VAGY kreatinin clearance > 60 ml/perc/1,73 m2 a Cockroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező személyeknél:

(140 - életkor) x (súly kg) x (0,85, ha nő)

72 x (szérum kreatinin mg/dl-ben)

(MEGJEGYZÉS: Azoknál a betegeknél, akiknek testtömeg-indexe (BMI) > 30 kg/m2, helyette sovány testtömeget kell használni)

15. Nincsenek klinikailag jelentős eltérések a vizeletvizsgálati eredményekben (a beiratkozás előtt ≤ 14 nappal).

16. Nincs jelenlegi vagy közelmúltban (a vizsgálati gyógyszer beadásától számított 3 hónapon belül) gyomor-bélrendszeri betegség, például krónikus vagy időszakos hasmenés, vagy olyan rendellenességek, amelyek növelik a hasmenés kockázatát, például gyulladásos bélbetegség. Nem krónikus állapotok (például fertőző hasmenés), amelyek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig teljesen megszűntek, megengedettek.

17. Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a beteg és/vagy partnere által) egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma (pl. sebészeti sterilizálás, megbízható barrier módszer, fogamzásgátló tabletták vagy fogamzásgátló hormon) alkalmazására vonatkozó megállapodás. implantátumok), és a vizsgálati gyógyszerek utolsó adagját követően 6 hónapig folytatni kell a használatát.

18. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet (β-hCG) kell mutatniuk az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 72 órán belül.

Kizárási kritériumok:

1. Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat (ideértve, de nem kizárólagosan: földrajzi vagy adminisztratív okokat, valamint a tanulmányozás ideje alatt 7 egymást követő napot meghaladó tervezett szabadságolási hiányzást).
2. Terhes vagy szoptató nők.
3. Kolorektális rákos betegek, akik első vonalbeli terápiát kapnak az áttétes betegség miatt.
4. Kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy sugárterápia, mint rákterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. Hat hétnek kell eltelnie, ha a korábbi kemoterápiás kezelés nitrozoureát vagy mitomicin C-t tartalmazott.
5. Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy terápiás szándékú másik klinikai vizsgálatban való részvétel az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül.
6. Azok a betegek, akik a szer 28 napon belül vagy 5 felezési idején belül kaptak antitestalapú terápiát, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
7. A diagnosztikai sebészeten kívüli nagy műtétek az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 6 héten belül.
8. Klinikailag (fizikai vizsgálattal) kimutatható, harmadik térbeli folyadékgyülemek (pl. ascites vagy pleurális folyadékgyülem), amelyek a vizsgálatba való belépés előtt nem szabályozhatók elvezetéssel vagy más eljárásokkal.
9. Bármilyen ellenőrizetlen orvosi vagy pszichiátriai kockázati tényező, amely ellenjavallja az alkalmazást, vagy rontja a beteg azon képességét, hogy beleegyezését adja, protokollterápiában részesüljön, vagy túlzott kockázatot jelenthet a beteg számára.
10. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, kivéve, ha előzetesen kezelték és legalább 3 hónapig jól kontrolláltuk (klinikailag stabilnak, ödémamentesnek, szteroidmentesnek és 2, legalább 4 hét különbséggel végzett vizsgálat során stabilnak tekinthető). Olyan betegek, akiknél központi idegrendszeri áttétek jelei vagy tünetei vannak, vagy CT-vel vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) kell őket leképezni a fejről. Ha metasztázisokat, köztük agyhártya lerakódásokat észlelnek, ezeket a betegeket nem kezelik BNC101-gyel.
11. Olyan gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, amelyeknél fennállhat a QTc-megnyúlás lehetősége (lásd az 1. függeléket). Ha ezeknek a gyógyszereknek a használatának szükségessége a vizsgálat során felmerül, megbeszélésre és a szponzor jóváhagyására van szükség.
12. A kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel, a BNC101 készítmény bármely vegyületével vagy a vizsgálatban használt bármely kemoterápiás szerrel szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében.
13. Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
14. A páciens humán immundeficiencia vírussal (HIV), hepatitis B-vel vagy hepatitis C-vel, alkoholos vagy egyéb hepatitisszel vagy cirrhosisban szenved.
15. Képtelenség a vénapunkcióra és/vagy a vénás hozzáférés elviselésére.
16. Második rosszindulatú daganat a felvételt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halál kockázata, mint például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt lokalizált prosztatarák, ductalis karcinóma in situ sebészileg gyógyító szándékkal kezelik.
17. Aktív autoimmun betegség, amely nem szabályozható nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, inhalációs kortikoszteroidokkal vagy a napi > 10 mg prednizonnal egyenértékű gyógyszerrel.
18. Jelenlegi görcsoldó kezelést igénylő görcsrohamos betegség.
19. Gyulladásos bélbetegség (aktív vagy múltbéli) vagy aktív peptikus fekélybetegség a kórtörténetben.
20. Krónikus leukémiák anamnézisében (pl. krónikus limfocitás leukémia).
21. Korábbi, teljes hasi sugárkezelés (vagy végbélrákos betegeknél teljes kismedencei sugárterápia) vagy korábbi sugárkezelésből származó több mint 1. fokozatú reziduális toxicitás. MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akik korábban szokásos, rutin hasi-kismedencei sugárkezelésben részesültek, jogosultak, és nem tartoznak rájuk ez a kritérium, amely csak a teljes hasüregre vagy a teljes kismedencei sugárkezelésre vonatkozik.
22. Magas kardiovaszkuláris kockázatú betegek, beleértve, de nem kizárólagosan, az elmúlt 3 hónapban koszorúér-stentelést vagy az elmúlt évben szívinfarktust szenvedett [Patients with New York Heart Association (NYHA) I. osztályba sorolása elfogadható].
23. Veleszületett vagy szerzett hosszú QT-szindróma.
24. QTc-megnyúlás, mint 450 msec-nél nagyobb vagy egyenlő QTc-intervallum az alapvonalon; az intervallum meghatározása három, legalább 5 perces különbséggel végzett alapvonali EKG-ból kapott átlagértéken alapul.
25. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség szerepel, lassan progresszív nehézlégzés és improduktív köhögés, szarkoidózis, szilikózis, idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőtúlérzékenységi tüdőgyulladás vagy többszörös allergia.