Studie vícenásobné vzestupné orální dávky F901318 u zdravých subjektů (ORALMAD)

Zdravé subjekty mužského a ženského pohlaví splňující kritéria výběru budou pozvány k účasti ve studii.

Screeningová návštěva (Návštěva 1) Po poskytnutí plně informovaného písemného souhlasu se subjekty dostaví na kliniku.

Subjekty podstoupí screening během 28 dnů před podáním první dávky. Před screeningovou návštěvou subjekty:

• Vyhněte se intenzivnímu cvičení po dobu 7 dnů
• Zdržet se alkoholu po dobu 48 hodin
• Subjekty podepíší formulář souhlasu v přítomnosti lékaře CRU před provedením jakýchkoliv screeningových procedur. Informace zaznamenané u všech subjektů, bez ohledu na jejich vhodnost pro studii, budou uchovány a archivovány.

Následující informace a postupy budou zaznamenány a provedeny jako součást screeningových hodnocení:

• Zdravotní historie
• Etnický původ, pohlaví, věk, výška, váha a BMI
• Vitální funkce: krevní tlak vleže, tepová frekvence vleže a tělesná teplota v ústech
• Klidové 12svodové EKG
• Vyšetření
• Zneužívání drog v moči screen, kotinin a alkohol dechový test
• Těhotenský test, který musí být negativní
• Klinická laboratorní a sérologická vyšetření nalačno
• Všechny ženy budou požádány, aby uvedly přibližné datum poslední menstruace.
• Oftalmologická hodnocení (prováděná při druhé screeningové návštěvě u subjektů, u kterých bylo při první screeningové návštěvě prokázáno, že splňují kritéria způsobilosti pro studii)

Až 28 dní po screeningu budou subjekty navštěvovat kliniku. Subjekty budou přijaty do výzkumné jednotky přibližně v 09:00 hodin ráno den před podáním dávky (den -1). Moč bude podrobena screeningu na zneužívání drog a detekci kterékoli z těchto látek, což vyřadí subjekt ze studie. Bude provedeno fyzikální vyšetření, kontrola kritérií pro zařazení/vyloučení, klinická laboratorní hodnocení, těhotenský test, pokud je to relevantní a který musí být negativní, orální teplota a tělesná hmotnost. Subjekty budou dotázány, zda od své předchozí návštěvy zaznamenaly nějaké nežádoucí příhody nebo užívaly nějaké souběžné léky. Večeře se bude podávat přibližně v 19:30 hodin a svačina přibližně ve 21:00 hodin, poté budou přes noc a do 4 hodin po dávce půst. Voda bude povolena ad libitum po celou dobu.

V den 1 bude u každého subjektu shromážděna celková první ranní močová tekutina do polyetylenové nádoby az této nádoby bude odebrán vzorek pro analýzu moči a koncentrace F901318 před dávkou / výchozí hodnota. Do jedné hodiny před zahájením podávání (1 hodina) bude odebrána krev pro laboratorní hodnocení bezpečnosti (hematologie a klinická chemie) a výchozí koncentrace F901318 a metabolitů před podáním dávky. Bude zaznamenáván duplicitně krevní tlak a tepová frekvence vleže a vestoje, tělesná teplota a 12svodové EKG. Subjekty budou také připojeny k nepřetržitému záznamu EKG od -1 hodiny) do alespoň 12 hodin po začátku dávkování.

Subjekty budou dotázány, zda přes noc zaznamenaly nějaké nežádoucí příhody. Jakékoli souběžně užívané léky budou zaznamenány.

Subjektům bude poté podávána dávka. Bude to perorální suspenze promytá 250 ml fosfátového pufru. Subjektům bude dávka podávána v pravidelných intervalech mezi jednotlivými subjekty.

Po dávkování budou získána následující měření a pozorování:

• Vzorky krve pro analýzu plazmatické koncentrace F901318 budou odebrány 15 minut, 30 minut, 45 minut, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 a 16 hodin po podání dávky v den 1.
• Ve dnech 2 až 9 se odeberou farmakokinetické vzorky krve do 15 minut před podáním a 2 a 4 hodiny později.
• V den 10 budou vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu odebrány do 15 minut od zahájení dávkování a 15 minut, 30 minut, 45 minut, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 a 120 hodin po podání dávky.
• Farmakokinetické krevní vzorky budou analyzovány a přezkoumány před každým zvýšením dávky. Po podání první úrovně dávky lze úroveň dávky a načasování každého vzorku krve upravit pro následnou eskalaci dávky. Základ pro toto rozhodnutí bude záviset na farmakokinetických profilech získaných od předchozí skupiny subjektů. Všechny změny budou zaznamenány do spisové poznámky. Počet vzorků ani objem odebrané krve nesmí být navyšován bez předchozího souhlasu příslušné etické komise.
• Pokud se zdá, že Cmax může překročit kritéria pro ukončení léčby, denní dávka pro tuto kohortu se rozdělí na dvě poloviny podané s odstupem 6-12 hodin s výjimkou dne 10, kdy bude podána jedna ranní poloviční dávka. Změny budou provedeny na základě farmakokinetických predikcí s využitím dat získaných z předchozích kohort. V takovém případě budou časy odběru vzorků krve a moči odpovídajícím způsobem upraveny a zdokumentovány v poznámce do souboru. Počet vzorků krve odebraných pro farmakokinetiku nepřekročí 68 bez souhlasu příslušné etické komise.
• Vzorky krve pro měření metabolitů budou odebrány 4 a 8 hodin po ranní dávce v den 1 a během 15 minut před a 4 a 8 hodin po dávce v den 10.
• Krev bude odebrána pro bezpečnostní měření (hematologie a klinická chemie) a vzorek moči pro analýzu moči bude odebrán ve dnech 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 a 9 během 15 minut před ranní dávkou a 24. 48 a 72 hodin po dávce v den 10.
• Kompletní sběr moči pro analýzu koncentrace moči F901318 bude prováděn v následujících intervalech ve vztahu k dávkování: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 hodin v den 1 a 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 a 96-120 hodin po dávce v den 10.
• Tepová frekvence vleže a ve stoje a krevní tlak a tělesná teplota (životní funkce) budou zaznamenávány 30, 60 a 120 minut, 4, 8 a 12 hodin po podání dávky v den 1, před (během 30 minut) dávkování ve dnech 2 až 10 a 4 hodiny po podání ve dnech 2-10.
• Dvanáctisvodové EKG bude pořízeno 1, 4, 8 a 12 hodin po podání dávky v den 1 a během 30 minut před a 4 hodiny po podání dávky ve dnech 3, 6 a 10.
• Nepřetržitý záznam EKG skončí 12 hodin po podání dávky v den 1. Podle uvážení PI může být prodloužena na 24 hodin. Další kontinuální záznam bude získán jednu hodinu před a 12 hodin po dávce v den 10. Může být také prodloužena na 24 hodin podle uvážení PI.
• Spontánně hlášené nežádoucí účinky a souběžná medikace budou zaznamenány po celou dobu.
• Oběd bude podáván přibližně 4 hodiny po každé ranní dávce, ale po dokončení všech 4hodinových pozorování a odběru krve a hlavní jídlo bude podáváno přibližně 8 hodin a svačina přibližně 11,5 hodiny po každé ranní dávce.
• Oftalmologické hodnocení bude provedeno 24 hodin po 10. dni dávkování (+/- 4 hodiny)
• Těhotenský test bude proveden 15. den u žen ve fertilním věku.

Subjekty mohou opustit výzkumnou jednotku v den 15, pokud nezaznamenaly nežádoucí příhody, které podle názoru zkoušejícího vyžadují další pozorování a/nebo léčbu.

Všichni jedinci budou sledováni 8-10 dní po poslední dávce studovaného léčiva s návštěvou po studii.