Исследование множественных возрастающих пероральных доз F901318 у здоровых субъектов (ORALMAD)

Для участия в исследовании будут приглашены здоровые мужчины и женщины, соответствующие критериям отбора.

Визит для скрининга (Визит 1) После предоставления полностью информированного письменного согласия субъекты посещают клинику.

Субъекты будут проходить скрининг в течение 28 дней до введения первой дозы. Перед скрининговым визитом испытуемые:

• Воздержитесь от интенсивных физических нагрузок в течение 7 дней.
• Воздержание от алкоголя в течение 48 часов
• Субъекты подписывают форму согласия в присутствии врача CRU до выполнения любых процедур скрининга. Информация, записанная для всех субъектов, независимо от их пригодности для исследования, будет сохранена и заархивирована.

Следующая информация и процедуры будут записаны и выполнены в рамках скрининговых оценок:

• История болезни
• Этническое происхождение, пол, возраст, рост, вес и ИМТ
• Основные показатели жизнедеятельности: артериальное давление в положении лежа, частота пульса в положении лежа и температура тела во рту.
• ЭКГ в 12 отведениях в покое
• Физикальное обследование
• Скрининг мочи на наркотики, тест на котинин и алкоголь
• Тест на беременность, который должен быть отрицательным
• Клинические лабораторные и серологические исследования натощак
• Всех женщин попросят указать приблизительную дату последней менструации.
• Офтальмологические оценки (выполняются во время второго скринингового визита у субъектов, которые во время первого скринингового визита соответствуют критериям приемлемости для исследования)

В течение 28 дней после скрининга субъекты будут посещать клинику. Субъекты будут допущены в исследовательский блок примерно в 09:00 утра за день до введения дозы (День -1). Моча будет подвергнута скринингу на предмет злоупотребления наркотиками и обнаружению любого из этих веществ, что приведет к дисквалификации субъекта из исследования. Будут проведены медицинский осмотр, проверка критериев включения/исключения, клинические лабораторные оценки, тест на беременность, где это уместно и который должен быть отрицательным, температура полости рта и масса тела. Субъектов будут спрашивать, испытывали ли они какие-либо побочные эффекты или принимали ли они какие-либо сопутствующие лекарства со времени их предыдущего визита. Ужин будет подаваться примерно в 19:30, а перекус - примерно в 21:00, после чего они будут голодать в течение ночи и до 4 часов после введения дозы. Вода будет разрешена вволю на всем протяжении.

В день 1 общее количество первой утренней мочи каждого субъекта будет собираться в полиэтиленовый контейнер, из которого будет взята проба для анализа мочи и определения концентрации F901318 до введения дозы/исходного уровня. В течение одного часа до начала введения дозы (за 1 час) будет взята кровь для лабораторной оценки безопасности (гематология и клиническая химия), а также исходного уровня F901318 перед введением дозы и концентрации метаболитов. Будут записаны кровяное давление и частота пульса в положении лежа и стоя в двух экземплярах, температура тела и ЭКГ в 12 отведениях. Субъекты также будут подключены к непрерывной записи ЭКГ с -1 часа) до, по крайней мере, 12 часов после начала дозирования.

Субъектов будут спрашивать, испытывали ли они какие-либо неблагоприятные события в течение ночи. Любые сопутствующие лекарства будут зарегистрированы.

Затем субъекты будут дозированы. Это будет пероральная суспензия, замытая 250 мл фосфатного буфера. Субъектам будут вводиться дозы с регулярными интервалами между каждым субъектом.

После дозирования будут получены следующие измерения и наблюдения:

• Образцы крови для анализа концентрации F901318 в плазме берут через 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 16 часов после введения дозы в День 1.
• Со 2-го по 9-й дни фармакокинетические образцы крови будут взяты в течение 15 минут до введения дозы и через 2 и 4 часа после нее.
• На 10-й день образцы крови для фармакокинетического анализа будут взяты в течение 15 минут после начала введения дозы и через 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 и 120 часов после приема.
• Фармакокинетические образцы крови будут анализироваться и проверяться перед каждым повышением дозы. После введения первого уровня дозы уровень дозы и время взятия каждого образца крови можно скорректировать для последующего увеличения дозы. Основание для этого решения будет зависеть от фармакокинетических профилей, полученных от предыдущей группы субъектов. Все изменения будут задокументированы в примечании к файлу. Количество образцов или объем взятой крови нельзя увеличивать без предварительного одобрения соответствующего комитета по этике.
• Если выяснится, что Cmax может превышать критерии остановки, суточная доза для этой когорты будет разделена на две половины с интервалом в 6-12 часов, за исключением 10-го дня, когда будет вводиться однократная утренняя половинная доза. Изменения будут внесены на основе прогнозов фармакокинетики с использованием данных, полученных из предыдущих когорт. В этом случае время забора крови и мочи будет соответствующим образом скорректировано и задокументировано в примечании к файлу. Количество образцов крови, отобранных для фармакокинетики, не должно превышать 68 без одобрения соответствующего комитета по этике.
• Образцы крови будут взяты для измерения метаболитов через 4 и 8 часов после утренней дозы в 1-й день и в течение 15 минут до и через 4 и 8 часов после дозы в 10-й день.
• Кровь будет собрана для измерений безопасности (гематология и клиническая химия), а образец мочи будет получен для анализа мочи в дни 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9 за 15 минут до утренней дозы и 24. , 48 и 72 часа после введения дозы на 10-й день.
• Полный сбор мочи для анализа концентрации мочи F901318 будет производиться для следующих интервалов в зависимости от дозирования: 0–4, 4–8, 8–12, 12–24 часа в День 1 и 0–4, 4–8, 8. -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 и 96-120 часов после введения дозы на 10-й день.
• Частота пульса в положении лежа и стоя, а также артериальное давление и температура тела (жизненные показатели) будут регистрироваться через 30, 60 и 120 минут, 4, 8 и 12 часов после введения дозы в 1-й день, до (в течение 30 минут) дозирования в дни 2-10. и через 4 часа после введения дозы в дни 2–10.
• ЭКГ в двенадцати отведениях будут сняты через 1, 4, 8 и 12 часов после введения дозы в 1-й день и в течение 30 минут до и через 4 часа после введения дозы в 3-й, 6-й и 10-й дни.
• Непрерывная запись ЭКГ прекращается через 12 часов после введения дозы в 1-й день. Он может быть продлен до 24 часов по усмотрению PI. Дальнейшая непрерывная запись будет получена за один час до и в течение 12 часов после введения дозы на 10-й день. Он также может быть продлен до 24 часов по усмотрению PI.
• Спонтанно сообщаемые нежелательные явления и сопутствующие лекарства будут отмечены на протяжении всего исследования.
• Обед будет подаваться примерно через 4 часа после каждой утренней дозы, но после завершения всех 4-часовых наблюдений и забора крови, основной прием пищи будет подаваться примерно через 8 часов, а закуска - примерно через 11,5 часов после каждой утренней дозы.
• Офтальмологическая оценка будет проводиться через 24 часа после введения дозы на 10-й день (+/- 4 часа).
• Тест на беременность будет проводиться на 15-й день у женщин детородного возраста.

Субъекты могут покинуть Исследовательское отделение на 15-й день, если только у них не возникло нежелательных явлений, которые, по мнению исследователя, требуют дальнейшего наблюдения и/или лечения.

Все субъекты будут наблюдаться через 8-10 дней после последней дозы исследуемого препарата с посещением после исследования.