Estudo de Dose Oral Ascendente Múltipla de F901318 em Indivíduos Saudáveis (ORALMAD)

Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino em conformidade com os critérios de seleção serão convidados a participar do estudo.

Visita de triagem (Visita 1) Depois de dar o consentimento totalmente informado e por escrito, os indivíduos comparecerão à clínica.

Os indivíduos serão submetidos a triagem dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose. Antes da visita de triagem, os participantes irão:

• Abster-se de exercícios vigorosos por 7 dias
• Abster-se de álcool por 48 horas
• Os participantes assinarão o formulário de consentimento na presença de um médico da CRU antes da realização de qualquer procedimento de triagem. As informações registradas para todos os indivíduos, independentemente de sua adequação ao estudo, serão retidas e arquivadas.

As seguintes informações e procedimentos serão registrados e executados como parte das avaliações de triagem:

• Histórico médico
• Origem étnica, sexo, idade, altura, peso e IMC
• Sinais vitais: pressão arterial supina, pulsação supina e temperatura corporal oral
• ECG de 12 derivações em repouso
• Exame físico
• Rastreio de drogas de abuso na urina, cotinina e teste respiratório do álcool
• Teste de gravidez, que deve ser negativo
• Exames laboratoriais clínicos e sorológicos em jejum
• Todas as mulheres serão solicitadas a fornecer a data aproximada do último período menstrual.
• Avaliações oftalmológicas (realizadas em uma segunda visita de triagem em indivíduos que demonstraram na primeira visita de triagem atender aos critérios de elegibilidade para o estudo)

Até 28 dias após a triagem, os indivíduos comparecerão à clínica. Os indivíduos serão admitidos na unidade de pesquisa aproximadamente às 09:00 horas da manhã do dia anterior à dosagem (Dia -1). A urina será submetida a uma triagem para drogas de abuso e detecção de qualquer uma dessas substâncias, o que desqualificará o sujeito do estudo. Serão realizados exame físico, verificação dos critérios de inclusão/exclusão, avaliações clínicas laboratoriais, teste de gravidez quando pertinente e que deve ser negativo, temperatura oral e peso corporal. Os indivíduos serão questionados se tiveram algum evento adverso ou tomaram qualquer medicação concomitante desde a visita anterior. A ceia será servida aproximadamente às 19h30 e um lanche aproximadamente às 21h00, após o qual farão jejum durante a noite e até 4 horas após a dose. A água será permitida ad libitum por toda parte.

No Dia 1, o total da primeira micção da manhã para cada indivíduo será coletado em um recipiente de polietileno e, a partir dele, uma amostra será coletada para análise de urina e concentração pré-dose / linha de base F901318. Dentro de uma hora antes do início da dosagem (1 hora), o sangue será coletado para avaliações de segurança laboratorial (hematologia e química clínica) e F901318 pré-dose basal e concentração de metabólitos. A pressão arterial e a pulsação em posição supina e em pé em duplicado, a temperatura corporal e um ECG de 12 derivações serão registrados. Os indivíduos também serão conectados ao registro contínuo de ECG de -1 hora) até pelo menos 12 horas após o início da dosagem.

Será perguntado aos indivíduos se eles experimentaram algum evento adverso durante a noite. Quaisquer medicamentos concomitantes serão registrados.

Os indivíduos serão então dosados. Esta será uma suspensão oral regada com 250 mL de tampão fosfato. Os indivíduos serão administrados com intervalos regulares entre cada indivíduo.

Após a dosagem, as seguintes medições e observações serão obtidas:

• Amostras de sangue para análise da concentração plasmática de F901318 serão coletadas em 15min, 30 min, 45min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 e 16 horas após a dosagem no Dia 1.
• Nos Dias 2 a 9, amostras de sangue farmacocinética serão coletadas 15 minutos antes da dosagem e 2 e 4 horas depois.
• No Dia 10, amostras de sangue para análise farmacocinética serão colhidas dentro de 15 minutos após o início da dosagem e 15min, 30 min, 45min,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 e 120 horas após a dosagem.
• Amostras de sangue farmacocinéticas serão analisadas e revisadas antes de cada escalonamento de dose. Após a administração do primeiro nível de dose, o nível de dose e o tempo de cada amostra de sangue podem ser ajustados para o escalonamento de dose subsequente. A base para esta decisão dependerá dos perfis farmacocinéticos obtidos do grupo anterior de indivíduos. Todas as alterações serão documentadas em uma nota de arquivo. O número de amostras ou volume de sangue coletado não deve ser aumentado sem a aprovação prévia do comitê de ética relevante.
• Se parecer que a Cmáx pode exceder os critérios de parada, a dose diária para essa coorte será dividida em duas metades, administradas com 6 a 12 horas de intervalo, com exceção do Dia 10, no qual uma única meia dose matinal será administrada. As mudanças serão feitas com base em previsões farmacocinéticas usando dados obtidos de coortes anteriores. Nesse caso, os tempos de amostragem de sangue e urina serão ajustados de acordo e documentados em uma nota para arquivar. O número de amostras de sangue coletadas para farmacocinética não excederá 68 sem a aprovação do comitê de ética relevante.
• Amostras de sangue serão coletadas para medições de metabólitos 4 e 8 horas após a dose matinal no Dia 1 e 15 minutos antes e 4 e 8 horas após a dose no Dia 10.
• O sangue será coletado para medições de segurança (hematologia e química clínica) e uma amostra de urina será obtida para análise de urina nos Dias 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9 nos 15 minutos anteriores à dose matinal e 24 , 48 e 72 horas após a dose no Dia 10.
• Coletas completas de urina para análise da concentração de urina F901318 serão feitas para os seguintes intervalos em relação à dosagem: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 horas no Dia 1 e 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 e 96-120 horas após a dose no Dia 10.
• A pulsação supina e em pé, a pressão arterial e a temperatura corporal (sinais vitais) serão registradas 30, 60 e 120 minutos, 4, 8 e 12 horas após a dosagem no Dia 1, antes (dentro de 30 minutos) da dosagem nos Dias 2 - 10 e 4 horas após a administração nos dias 2 a 10.
• ECGs de 12 derivações serão obtidos 1, 4, 8 e 12 horas após a administração no Dia 1 e 30 minutos antes e 4 horas após a administração nos Dias 3, 6 e 10.
• A gravação contínua do ECG cessará 12 horas após a dosagem no Dia 1. Pode ser estendido para 24 horas a critério do PI. Um registro contínuo adicional será obtido de uma hora antes e por 12 horas após a dose no Dia 10. Também pode ser estendido para 24 horas a critério do PI.
• Eventos adversos relatados espontaneamente e medicações concomitantes serão anotados.
• O almoço será servido aproximadamente 4 horas após cada dose matinal, mas após todas as 4 horas de observação e amostragem de sangue terem sido concluídas e uma refeição principal será servida aproximadamente 8 horas e um lanche aproximadamente 11,5 horas após cada dose matinal.
• A avaliação oftalmológica será realizada 24 horas após a dosagem do Dia 10 (+/- 4 horas)
• Um teste de gravidez será realizado no dia 15 em mulheres com potencial para engravidar.

Os indivíduos podem deixar a Unidade de Pesquisa no Dia 15, a menos que tenham experimentado eventos adversos que, na opinião do Investigador, justifiquem observação e/ou tratamento adicional.

Todos os indivíduos serão acompanhados 8-10 dias após a última dose da droga do estudo com uma visita pós-estudo.