Multippel stigende oral dosestudie av F901318 hos friske personer (ORALMAD)

Mannlige og kvinnelige friske forsøkspersoner som oppfyller utvalgskriteriene vil bli invitert til å delta i studien.

Screeningbesøk (besøk 1) Etter å ha gitt fullt informert, skriftlig samtykke, vil forsøkspersonene oppsøke klinikken.

Pasienter vil gjennomgå screening innen 28 dager før den første doseadministrasjonen. Før screeningbesøket vil forsøkspersonene:

• Avstå fra kraftig trening i 7 dager
• Avstå fra alkohol i 48 timer
• Forsøkspersonene vil signere samtykkeskjemaet i nærvær av en CRU-lege før eventuelle screeningprosedyrer utføres. Informasjonen som er registrert for alle fag, uavhengig av deres egnethet for studien, vil bli oppbevart og arkivert.

Følgende informasjon og prosedyrer vil bli registrert og utført som en del av screeningsvurderingene:

• Medisinsk historie
• Etnisk opprinnelse, kjønn, alder, høyde, vekt og BMI
• Vitale tegn: liggende blodtrykk, liggende puls og oral kroppstemperatur
• Hvile 12 avlednings EKG
• Fysisk undersøkelse
• Urin narkotika av misbruk screen, cotinin og alkohol pustetest
• Graviditetstest, som må være negativ
• Fastende kliniske laboratorie- og serologiske undersøkelser
• Alle kvinner vil bli bedt om å oppgi omtrentlig dato for siste menstruasjon.
• Oftalmologiske vurderinger (Utført ved et andre screeningbesøk hos forsøkspersoner som har blitt vist ved det første screeningbesøket for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene for studien)

Inntil 28 dager etter screening vil forsøkspersonene oppsøke klinikken. Forsøkspersonene vil bli tatt opp i forskningsenheten ca kl. 09:00 om morgenen dagen før dosering (dag -1). Urin vil bli utsatt for en screening for misbruk og påvisning av noen av disse stoffene som vil diskvalifisere forsøkspersonen fra studien. Det vil bli utført en fysisk undersøkelse, kontroll av inklusjons-/eksklusjonskriterier, kliniske laboratorievurderinger, graviditetstest der det er relevant og som må være negativ, oral temperatur og kroppsvekt. Forsøkspersonene vil bli spurt om de har opplevd uønskede hendelser eller tatt samtidig medisiner siden forrige besøk. Det vil bli servert kveldsmat fra ca. 19.30 timer og en matbit ca. 21.00, hvoretter de vil faste over natten og til 4 timer etter dose. Vann vil tillates ad libitum hele veien.

På dag 1 vil det totale første urintomrommet for hvert forsøksperson samles opp i en polyetylenbeholder, og fra denne vil det bli tatt en prøve for urinanalyse og pre-dose/baseline F901318-konsentrasjon. Innen en time før doseringen starter (1 time), vil det bli tatt blod for laboratoriesikkerhetsvurderinger (hematologi og klinisk kjemi), og pre-dose baseline F901318 og metabolittkonsentrasjon. Liggende og stående blodtrykk og puls i duplikat, kroppstemperatur og et 12-avlednings EKG vil bli registrert. Forsøkspersonene vil også være koblet til kontinuerlig EKG-opptak fra -1 time) til minst 12 timer etter start av dosering.

Forsøkspersonene vil bli spurt om de har opplevd uønskede hendelser over natten. Eventuelle samtidige medisiner vil bli registrert.

Forsøkspersonene vil deretter bli dosert. Dette vil være en oral suspensjon vasket ned med 250 ml fosfatbuffer. Forsøkspersoner vil bli dosert med jevne intervaller mellom hvert forsøksperson.

Etter dosering vil følgende målinger og observasjoner bli oppnådd:

• Blodprøver for analyse av F901318 plasmakonsentrasjon vil bli tatt 15 minutter, 30 minutter, 45 minutter, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 og 16 timer etter dosering på dag 1.
• På dag 2 til 9 vil det tas farmakokinetiske blodprøver innen 15 minutter før dosering og 2 og 4 timer senere.
• På dag 10 vil det bli tatt blodprøver for farmakokinetisk analyse innen 15 minutter etter start av dosering og 15 minutter, 30 minutter, 45 minutter, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 og 120 timer etter dosering.
• Farmakokinetiske blodprøver vil bli analysert og gjennomgått før hver doseeskalering. Etter den første dosenivåadministrasjonen kan dosenivået og tidspunktet for hver blodprøve justeres for den påfølgende doseeskaleringen. Grunnlaget for denne avgjørelsen vil avhenge av de farmakokinetiske profilene som er oppnådd fra den foregående gruppen av forsøkspersoner. Alle endringer vil bli dokumentert i et arkivnotat. Antall prøver eller volum tatt blod må ikke økes uten forhåndsgodkjenning fra den aktuelle etiske komité.
• Hvis det ser ut til at Cmax kan overskride stoppkriteriene, vil den daglige dosen for den kohorten deles inn i to halvdeler gitt med 6-12 timers mellomrom, med unntak av dag 10 hvor en halv morgendose vil bli gitt. Endringene vil bli gjort på grunnlag av farmakokinetiske prediksjoner ved bruk av data hentet fra tidligere kohorter. I så fall vil blod- og urinprøvetidene justeres tilsvarende og dokumenteres i et notat. Antall blodprøver tatt for farmakokinetikk vil ikke overstige 68 uten godkjenning fra den aktuelle etiske komité.
• Blodprøver vil bli tatt for metabolittmålinger 4 og 8 timer etter morgendosen på dag 1 og innen 15 minutter før og 4 og 8 timer etter dosen på dag 10.
• Blod vil bli samlet inn for sikkerhetsmålinger (hematologi og klinisk kjemi) og en urinprøve vil bli tatt for urinanalyse på dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 og 9 i 15 minutter før morgendosen og 24. , 48 og 72 timer etter dosen på dag 10.
• Fullstendige urinsamlinger for analyse av F901318 urinkonsentrasjon vil bli tatt for følgende intervaller i forhold til dosering: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 timer på dag 1 og 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 og 96-120 timer etter dosen på dag 10.
• Rygg- og stående puls og blodtrykk og kroppstemperatur (vitale tegn) vil bli registrert 30, 60 og 120 minutter, 4, 8 og 12 timer etter dosering på dag 1, før (innen 30 minutter) dosering på dag 2 - 10 og 4 timer etter dosering på dag 2 - 10.
• 12-avlednings-EKG vil bli tatt 1, 4, 8 og 12 timer etter dosering på dag 1 og innen 30 minutter før og 4 timer etter dosering på dag 3, 6 og 10.
• Den kontinuerlige EKG-registreringen vil opphøre 12 timer etter dosering på dag 1. Den kan utvides til 24 timer etter PIs skjønn. En ytterligere kontinuerlig registrering vil bli oppnådd fra én time før og i 12 timer etter dosen på dag 10. Det kan også utvides til 24 timer etter PIs skjønn.
• Spontant rapporterte bivirkninger og samtidige medisiner vil bli notert gjennomgående.
• Lunsj vil bli servert ca. 4 timer etter hver morgendose, men etter at alle 4 timers observasjoner og blodprøvetaking er fullført, og et hovedmåltid serveres ca. 8 timer og en matbit ca. 11,5 timer etter hver morgendose.
• Oftalmologisk evaluering vil bli utført 24 timer etter dosering på dag 10 (+/- 4 timer)
• En graviditetstest vil bli utført på dag 15 hos kvinner i fertil alder.

Forsøkspersonene kan forlate forskningsenheten på dag 15, med mindre de har opplevd uønskede hendelser som etter etterforskerens oppfatning tilsier ytterligere observasjon og/eller behandling.

Alle forsøkspersoner vil bli fulgt opp 8-10 dager etter siste dose av studiemedikamentet med et besøk etter studien.