Onderzoek met meerdere oplopende orale doses van F901318 bij gezonde proefpersonen (ORALMAD)

Mannelijke en vrouwelijke gezonde proefpersonen die voldoen aan de selectiecriteria zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek.

Screeningsbezoek (Bezoek 1) Na volledig geïnformeerde, schriftelijke toestemming te hebben gegeven, zullen proefpersonen de kliniek bezoeken.

Proefpersonen zullen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosistoediening een screening ondergaan. Voorafgaand aan het screeningbezoek zullen proefpersonen:

• Onthoud gedurende 7 dagen van krachtige lichaamsbeweging
• Onthoud u 48 uur van alcohol
• Proefpersonen zullen het toestemmingsformulier ondertekenen in aanwezigheid van een CRU-arts voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd. De informatie die voor alle proefpersonen is geregistreerd, ongeacht of ze geschikt zijn voor het onderzoek, wordt bewaard en gearchiveerd.

De volgende informatie en procedures worden vastgelegd en uitgevoerd als onderdeel van de screeningsbeoordelingen:

• Medische geschiedenis
• Etnische afkomst, geslacht, leeftijd, lengte, gewicht en BMI
• Vitale functies: liggende bloeddruk, liggende hartslag en orale lichaamstemperatuur
• Rust 12 afleidingen ECG
• Fysiek onderzoek
• Urine drugsmisbruik scherm, cotinine en alcohol ademtest
• Zwangerschapstest, die moet negatief zijn
• Nuchter klinisch laboratorium- en serologisch onderzoek
• Alle vrouwen zullen worden gevraagd om de geschatte datum van de laatste menstruatie op te geven.
• Oogheelkundige beoordelingen (Uitgevoerd tijdens een tweede screeningbezoek bij proefpersonen waarvan bij het eerste screeningbezoek is aangetoond dat ze voldoen aan de geschiktheidscriteria voor het onderzoek)

Tot 28 dagen na de screening zullen proefpersonen de kliniek bezoeken. De proefpersonen worden de dag vóór de dosering (dag -1) om ongeveer 09:00 uur 's ochtends opgenomen in de onderzoekseenheid. Urine zal worden onderworpen aan een screening op misbruik van drugs en detectie van een van deze stoffen, waardoor de proefpersoon wordt gediskwalificeerd voor het onderzoek. Een lichamelijk onderzoek, controle van inclusie-/exclusiecriteria, klinische laboratoriumevaluaties, zwangerschapstest indien relevant en die negatief moet zijn, orale temperatuur en lichaamsgewicht zullen worden uitgevoerd. De proefpersonen zullen worden gevraagd of ze bijwerkingen hebben ervaren of gelijktijdige medicatie hebben gebruikt sinds hun vorige bezoek. Het avondeten wordt geserveerd vanaf ongeveer 19.30 uur en een snack om ongeveer 21.00 uur, waarna ze een nacht zullen vasten tot 4 uur na de dosis. Water is overal ad libitum toegestaan.

Op dag 1 wordt de totale eerste urinelozing van de ochtend voor elke proefpersoon verzameld in een polyethyleen container en hieruit wordt een monster genomen voor urineonderzoek en pre-dosis / basislijn F901318-concentratie. Binnen een uur voordat de dosering begint (1 uur), zal bloed worden afgenomen voor veiligheidsbeoordelingen in het laboratorium (hematologie en klinische chemie), en pre-dosis basislijn F901318 en metabolietenconcentratie. Liggende en staande bloeddruk en polsslag in tweevoud, lichaamstemperatuur en een 12-afleidingen ECG worden geregistreerd. Ook worden de proefpersonen aangesloten op continue ECG-registratie van -1 uur) tot minimaal 12 uur na de start van de dosering.

Proefpersonen wordt gevraagd of ze van de ene op de andere dag bijwerkingen hebben ervaren. Eventuele gelijktijdige medicatie wordt geregistreerd.

Onderwerpen zullen dan worden gedoseerd. Dit is een orale suspensie die wordt weggespoeld met 250 ml fosfaatbuffer. Onderwerpen zullen worden gedoseerd met regelmatige tussenpozen tussen elk onderwerp.

Na dosering worden de volgende metingen en waarnemingen verkregen:

• Bloedmonsters voor analyse van de F901318-plasmaconcentratie worden 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 en 16 uur na dosering op dag 1 genomen.
• Op dag 2 tot en met 9 worden farmacokinetische bloedmonsters genomen binnen 15 minuten voorafgaand aan de dosering en 2 en 4 uur later.
• Op dag 10 worden bloedmonsters voor farmacokinetische analyse afgenomen binnen 15 minuten na aanvang van de dosering en 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 en 120 uur na toediening.
• Farmacokinetische bloedmonsters zullen vóór elke dosisverhoging worden geanalyseerd en beoordeeld. Na de eerste toediening van het dosisniveau kunnen het dosisniveau en de timing van elk bloedmonster worden aangepast voor de volgende dosisverhoging. De basis voor deze beslissing zal afhangen van de farmacokinetische profielen verkregen van de voorgaande groep proefpersonen. Alle wijzigingen worden gedocumenteerd in een dossiernota. Het aantal monsters of het afgenomen volume bloed mag niet worden verhoogd zonder voorafgaande goedkeuring van de relevante ethische commissie.
• Als blijkt dat de Cmax de stopcriteria overschrijdt, wordt de dagelijkse dosis voor dat cohort verdeeld in twee helften met een tussenpoos van 6-12 uur, met uitzondering van dag 10, waarop een enkele ochtenddosis wordt gegeven. De wijzigingen zullen worden aangebracht op basis van farmacokinetische voorspellingen met behulp van gegevens die zijn verkregen uit eerdere cohorten. In dat geval worden de tijdstippen van bloed- en urineafname dienovereenkomstig aangepast en vastgelegd in een dossiernota. Het aantal bloedmonsters dat wordt afgenomen voor farmacokinetiek zal niet hoger zijn dan 68 zonder goedkeuring van de relevante ethische commissie.
• Er zullen bloedmonsters worden genomen voor metabolietmetingen 4 en 8 uur na de ochtenddosis op dag 1 en binnen 15 minuten voorafgaand aan en 4 en 8 uur na de dosis op dag 10.
• Op Dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 en 9 in de 15 minuten voorafgaand aan de ochtenddosis en 24 , 48 en 72 uur na de dosis op dag 10.
• Volledige urinecollecties voor analyse van de F901318-urineconcentratie zullen worden gemaakt voor de volgende intervallen met betrekking tot dosering: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 uur op dag 1 en 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 en 96-120 uur na de dosis op dag 10.
• Liggende en staande hartslag en bloeddruk en lichaamstemperatuur (vitale functies) worden geregistreerd 30, 60 en 120 minuten, 4, 8 en 12 uur na toediening op dag 1, voorafgaand aan (binnen 30 minuten) toediening op dag 2 - 10 en 4 uur na dosering op dag 2 - 10.
• Twaalf-afleidingen ECG's worden verkregen 1, 4, 8 en 12 uur na dosering op dag 1 en binnen 30 minuten vóór en 4 uur na dosering op dag 3, 6 en 10.
• De continue ECG-opname stopt 12 uur na dosering op dag 1. Het kan worden verlengd tot 24 uur naar goeddunken van de PI. Een verdere continue registratie zal worden verkregen vanaf één uur vóór en gedurende 12 uur na de dosis op dag 10. Het kan ook worden verlengd tot 24 uur naar goeddunken van de PI.
• Spontaan gemelde bijwerkingen en gelijktijdige medicatie worden overal vermeld.
• De lunch wordt ongeveer 4 uur na elke ochtenddosis geserveerd, maar nadat alle observaties van 4 uur en de bloedafname zijn voltooid, wordt ongeveer 8 uur een hoofdmaaltijd geserveerd en ongeveer 11,5 uur na elke ochtenddosis een tussendoortje.
• Oogheelkundige evaluatie zal 24 uur na dag 10 dosering (+/- 4 uur) worden uitgevoerd
• Op dag 15 wordt een zwangerschapstest uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden.

Proefpersonen mogen de onderzoekseenheid op dag 15 verlaten, tenzij ze bijwerkingen hebben ervaren die naar de mening van de onderzoeker verdere observatie en/of behandeling rechtvaardigen.

Alle proefpersonen zullen 8-10 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel gevolgd worden met een post-studiebezoek.