Studio sulla dose orale ascendente multipla di F901318 in soggetti sani (ORALMAD)

Saranno invitati a prendere parte allo studio soggetti sani di sesso maschile e femminile conformi ai criteri di selezione.

Visita di screening (Visita 1) Dopo aver fornito il consenso scritto e completamente informato, i soggetti si recheranno in clinica.

I soggetti saranno sottoposti a screening entro 28 giorni prima della somministrazione della prima dose. Prima della visita di screening, i soggetti:

• Astenersi da esercizi vigorosi per 7 giorni
• Astenersi dall'alcol per 48 ore
• I soggetti firmeranno il modulo di consenso in presenza di un medico CRU prima che venga eseguita qualsiasi procedura di screening. Le informazioni registrate per tutti i soggetti, indipendentemente dalla loro idoneità allo studio, saranno conservate e archiviate.

Le seguenti informazioni e procedure saranno registrate ed eseguite come parte delle valutazioni di screening:

• Storia medica
• Origine etnica, sesso, età, altezza, peso e BMI
• Segni vitali: pressione sanguigna supina, frequenza cardiaca supina e temperatura corporea orale
• ECG a 12 derivazioni a riposo
• Esame fisico
• Screening di droghe d'abuso nelle urine, test del respiro di cotinina e alcol
• Test di gravidanza, che deve essere negativo
• Laboratorio clinico a digiuno e indagini sierologiche
• A tutte le donne verrà chiesto di fornire la data approssimativa dell'ultimo periodo mestruale.
• Valutazioni oftalmologiche (eseguite durante una seconda visita di screening in soggetti che alla prima visita di screening hanno dimostrato di soddisfare i criteri di ammissibilità per lo studio)

Fino a 28 giorni dopo lo screening, i soggetti parteciperanno alla clinica. I soggetti saranno ammessi all'unità di ricerca approssimativamente alle 09:00 del mattino del giorno prima della somministrazione (giorno -1). L'urina sarà sottoposta a uno screening per droghe d'abuso e rilevamento di una qualsiasi di queste sostanze che squalificherà il soggetto dallo studio. Verranno eseguiti un esame fisico, il controllo dei criteri di inclusione/esclusione, le valutazioni cliniche di laboratorio, il test di gravidanza se pertinente e che deve essere negativo, la temperatura orale e il peso corporeo. Ai soggetti verrà chiesto se hanno avuto eventi avversi o se hanno assunto farmaci concomitanti dalla loro visita precedente. La cena verrà servita a partire dalle ore 19:30 circa e uno spuntino alle ore 21:00 circa, dopodiché digiuneranno durante la notte e fino a 4 ore dopo la dose. L'acqua sarà consentita ad libitum ovunque.

Il giorno 1, il totale della prima minzione urinaria del mattino per ciascun soggetto verrà raccolto in un contenitore di polietilene e, da questo, verrà prelevato un campione per l'analisi delle urine e la concentrazione F901318 pre-dose / basale. Entro un'ora prima dell'inizio della somministrazione (1 ora), verrà prelevato il sangue per le valutazioni di sicurezza di laboratorio (ematologia e chimica clinica) e F901318 al basale pre-dose e concentrazione dei metaboliti. Verranno registrati in duplicato la pressione sanguigna in posizione supina e in piedi e la frequenza cardiaca, la temperatura corporea e un ECG a 12 derivazioni. I soggetti saranno inoltre collegati alla registrazione continua dell'ECG da -1 ora) fino ad almeno 12 ore dopo l'inizio della somministrazione.

Ai soggetti verrà chiesto se hanno avuto eventi avversi durante la notte. Eventuali farmaci concomitanti verranno registrati.

I soggetti verranno quindi dosati. Questa sarà una sospensione orale lavata con 250 ml di tampone fosfato. I soggetti saranno dosati con intervalli regolari tra ogni soggetto.

Dopo la somministrazione, si otterranno le seguenti misurazioni e osservazioni:

• I campioni di sangue per l'analisi della concentrazione plasmatica di F901318 verranno prelevati a 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 e 16 ore dopo la somministrazione il giorno 1.
• Nei giorni da 2 a 9, i campioni di sangue farmacocinetico verranno prelevati entro 15 minuti prima della somministrazione e 2 e 4 ore dopo.
• Il giorno 10, i campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica saranno prelevati entro 15 minuti dall'inizio della somministrazione e 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 e 120 ore dopo la somministrazione.
• I campioni di sangue farmacocinetico saranno analizzati e rivisti prima di ogni aumento della dose. Dopo la prima somministrazione del livello di dose, il livello di dose e la tempistica di ciascun campione di sangue possono essere regolati per il successivo aumento della dose. La base di questa decisione dipenderà dai profili farmacocinetici ottenuti dal precedente gruppo di soggetti. Tutte le modifiche saranno documentate in una nota del file. Il numero di campioni o il volume di sangue prelevato non deve essere aumentato senza previa approvazione del comitato etico competente.
• Se sembra che la Cmax possa superare i criteri di interruzione, la dose giornaliera per quella coorte sarà divisa in due metà somministrate a distanza di 6-12 ore con l'eccezione del giorno 10 in cui verrà somministrata una singola mezza dose mattutina. Le modifiche saranno apportate sulla base delle previsioni farmacocinetiche utilizzando i dati ottenuti da coorti precedenti. In tal caso, i tempi di campionamento del sangue e delle urine saranno adeguati di conseguenza e documentati in una nota da archiviare. Il numero di campioni di sangue prelevati per la farmacocinetica non supererà 68 senza l'approvazione del comitato etico competente.
• Verranno prelevati campioni di sangue per le misurazioni dei metaboliti 4 e 8 ore dopo la dose mattutina del giorno 1 ed entro 15 minuti prima e 4 e 8 ore dopo la dose del giorno 10.
• Verrà raccolto il sangue per le misurazioni di sicurezza (ematologia e chimica clinica) e verrà prelevato un campione di urina per l'analisi delle urine nei giorni 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9 nei 15 minuti precedenti la dose mattutina e 24 , 48 e 72 ore dopo la dose del Giorno 10.
• Verranno effettuate raccolte complete delle urine per l'analisi della concentrazione urinaria di F901318 per i seguenti intervalli in relazione al dosaggio: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 ore il Giorno 1 e 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 e 96-120 ore dopo la dose del Giorno 10.
• La frequenza cardiaca in posizione supina e in piedi, la pressione sanguigna e la temperatura corporea (segni vitali) verranno registrate 30, 60 e 120 minuti, 4, 8 e 12 ore dopo la somministrazione del giorno 1, prima (entro 30 minuti) della somministrazione nei giorni 2-10 e 4 ore dopo la somministrazione nei giorni 2 - 10.
• Gli ECG a dodici derivazioni saranno ottenuti 1, 4, 8 e 12 ore dopo la somministrazione il giorno 1 ed entro 30 minuti prima e 4 ore dopo la somministrazione nei giorni 3, 6 e 10.
• La registrazione continua dell'ECG cesserà 12 ore dopo la somministrazione del Giorno 1. Può essere esteso a 24 ore a discrezione del PI. Un'ulteriore registrazione continua sarà ottenuta da un'ora prima e per 12 ore dopo la dose del Giorno 10. Può anche essere esteso a 24 ore a discrezione del PI.
• Gli eventi avversi segnalati spontaneamente e i farmaci concomitanti saranno annotati per tutto il tempo.
• Il pranzo verrà servito circa 4 ore dopo ogni dose mattutina, ma dopo che tutte le osservazioni di 4 ore e il prelievo di sangue sono state completate e un pasto principale sarà servito circa 8 ore e uno spuntino circa 11,5 ore dopo ogni dose mattutina.
• La valutazione oftalmologica sarà condotta 24 ore dopo la somministrazione del giorno 10 (+/- 4 ore)
• Un test di gravidanza verrà eseguito il giorno 15 nelle donne in età fertile.

I soggetti possono lasciare l'Unità di ricerca il giorno 15, a meno che non abbiano avuto eventi avversi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, giustifichino ulteriore osservazione e/o trattamento.

Tutti i soggetti saranno seguiti 8-10 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio con una visita post-studio.