Multiple Ascending Oral Dose Study af F901318 i raske forsøgspersoner (ORALMAD)

Sunde mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der opfylder udvælgelseskriterierne, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen.

Screeningsbesøg (besøg 1) Efter at have givet fuldt informeret, skriftligt samtykke, vil forsøgspersonerne møde på klinikken.

Forsøgspersoner vil gennemgå screening inden for 28 dage før den første dosisindgivelse. Forud for screeningsbesøget vil forsøgspersoner:

• Afstå fra kraftig træning i 7 dage
• Afstå fra alkohol i 48 timer
• Forsøgspersonerne vil underskrive samtykkeerklæringen i nærværelse af en CRU-læge, før eventuelle screeningsprocedurer udføres. De registrerede oplysninger for alle forsøgspersoner, uanset deres egnethed til undersøgelsen, vil blive opbevaret og arkiveret.

Følgende oplysninger og procedurer vil blive registreret og udført som en del af screeningsvurderingerne:

• Medicinsk historie
• Etnisk oprindelse, køn, alder, højde, vægt og BMI
• Vitale tegn: liggende blodtryk, liggende puls og oral kropstemperatur
• Hvile 12 aflednings EKG
• Fysisk undersøgelse
• Urin narkotika af misbrug screen, cotinin og alkohol udånding test
• Graviditetstest, som skal være negativ
• Fastende kliniske laboratorie- og serologiske undersøgelser
• Alle kvinder vil blive bedt om at oplyse den omtrentlige dato for sidste menstruation.
• Oftalmologiske vurderinger (Udført ved et andet screeningsbesøg hos forsøgspersoner, der ved det første screeningsbesøg har vist sig at opfylde kriterierne for berettigelse til undersøgelsen)

Op til 28 dage efter screening vil forsøgspersoner komme i klinikken. Forsøgspersonerne vil blive indlagt i forskningsenheden ca. kl. 09:00 om morgenen dagen før dosering (dag -1). Urin vil blive udsat for en screening for misbrugsstoffer og påvisning af et hvilket som helst af disse stoffer, hvilket vil diskvalificere forsøgspersonen fra undersøgelsen. Der vil blive udført en fysisk undersøgelse, kontrol af inklusions-/udelukkelseskriterier, kliniske laboratorievurderinger, graviditetstest hvor relevant og som skal være negativ, oral temperatur og kropsvægt. Forsøgspersonerne vil blive spurgt, om de har oplevet nogen bivirkninger eller taget samtidig medicin siden deres tidligere besøg. Der vil blive serveret aftensmad fra ca. 19.30 timer og en snack ca. 21.00, hvorefter de faster natten over og indtil 4 timer efter dosis. Vand vil være tilladt ad libitum hele vejen igennem.

På dag 1 vil det samlede første urintomrum for hvert forsøgsperson blive opsamlet i en polyethylenbeholder, og herfra vil der blive taget en prøve til urinanalyse og præ-dosis/baseline F901318-koncentration. Inden for en time før doseringen påbegyndes (1 time), vil der blive udtaget blod til laboratoriesikkerhedsvurderinger (hæmatologi og klinisk kemi), og før-dosis baseline F901318 og metabolitterkoncentration. Liggende og stående blodtryk og puls i to eksemplarer, kropstemperatur og et 12-aflednings EKG vil blive optaget. Forsøgspersonerne vil også være forbundet til kontinuerlig EKG-optagelse fra -1 time) indtil mindst 12 timer efter start af dosering.

Forsøgspersonerne vil blive spurgt, om de har oplevet nogen bivirkninger natten over. Eventuel samtidig medicin vil blive registreret.

Forsøgspersoner vil derefter blive doseret. Dette vil være en oral suspension vasket ned med 250 ml fosfatbuffer. Forsøgspersoner vil blive doseret med regelmæssige intervaller mellem hvert forsøgsperson.

Efter dosering opnås følgende målinger og observationer:

• Blodprøver til analyse af F901318 plasmakoncentration vil blive udtaget 15 minutter, 30 minutter, 45 minutter, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 og 16 timer efter dosering på dag 1.
• På dag 2 til 9 vil der blive udtaget farmakokinetiske blodprøver inden for 15 minutter før dosering og 2 og 4 timer senere.
• På dag 10 vil der blive udtaget blodprøver til farmakokinetisk analyse inden for 15 minutter efter påbegyndelse af dosering og 15 minutter, 30 minutter, 45 minutter, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosering.
• Farmakokinetiske blodprøver vil blive analyseret og gennemgået før hver dosiseskalering. Efter den første dosisniveauadministration kan dosisniveauet og tidspunktet for hver blodprøve justeres til den efterfølgende dosiseskalering. Grundlaget for denne beslutning vil afhænge af de farmakokinetiske profiler opnået fra den foregående gruppe af forsøgspersoner. Alle ændringer vil blive dokumenteret i en filnote. Antallet af prøver eller mængden af ​​udtaget blod må ikke øges uden forudgående godkendelse fra den relevante etiske komité.
• Hvis det viser sig, at Cmax kan overstige stopkriterierne, vil den daglige dosis for den kohorte blive opdelt i to halvdele givet med 6-12 timers mellemrum med undtagelse af dag 10, hvor en enkelt morgendosis vil blive givet. Ændringerne vil blive foretaget på basis af farmakokinetiske forudsigelser ved hjælp af data opnået fra tidligere kohorter. I så fald vil blod- og urinprøvetiden blive tilpasset i overensstemmelse hermed og dokumenteret i et notat til arkivering. Antallet af blodprøver udtaget til farmakokinetik vil ikke overstige 68 uden godkendelse af den relevante etiske komité.
• Blodprøver vil blive udtaget til metabolitmålinger 4 og 8 timer efter morgendosis på dag 1 og inden for 15 minutter før og 4 og 8 timer efter dosis på dag 10.
• Der vil blive indsamlet blod til sikkerhedsmålinger (hæmatologi og klinisk kemi), og en urinprøve vil blive udtaget til urinanalyse på dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 og 9 i de 15 minutter før morgendosis og 24. , 48 og 72 timer efter dosis på dag 10.
• Der foretages komplette urinopsamlinger til analyse af F901318 urinkoncentration i følgende intervaller i forhold til dosering: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 timer på dag 1 og 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 og 96-120 timer efter dosis på dag 10.
• Rygliggende og stående puls samt blodtryk og kropstemperatur (vitale tegn) registreres 30, 60 og 120 minutter, 4, 8 og 12 timer efter dosering på dag 1 før (inden for 30 minutter) dosering på dag 2 - 10 og 4 timer efter dosering på dag 2 - 10.
• 12-aflednings-EKG'er vil blive taget 1, 4, 8 og 12 timer efter dosering på dag 1 og inden for 30 minutter før og 4 timer efter dosering på dag 3, 6 og 10.
• Den kontinuerlige EKG-optagelse ophører 12 timer efter dosering på dag 1. Den kan forlænges til 24 timer efter PI's skøn. En yderligere kontinuerlig optagelse vil blive opnået fra en time før og i 12 timer efter dosis på dag 10. Det kan også forlænges til 24 timer efter PI's skøn.
• Spontant rapporterede bivirkninger og samtidig medicin vil blive noteret hele vejen igennem.
• Frokost vil blive serveret cirka 4 timer efter hver morgendosis, men efter at alle 4 timers observationer og blodprøvetagning er afsluttet, vil der blive serveret et hovedmåltid cirka 8 timer og en snack cirka 11,5 timer efter hver morgendosis.
• Oftalmologisk evaluering vil blive udført 24 timer efter dag 10 dosering (+/- 4 timer)
• En graviditetstest vil blive udført på dag 15 hos kvinder i den fødedygtige alder.

Forsøgspersoner kan forlade forskningsenheden på dag 15, medmindre de har oplevet uønskede hændelser, som efter investigatorens opfattelse berettiger yderligere observation og/eller behandling.

Alle forsøgspersoner vil blive fulgt op 8-10 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet med et post-undersøgelsesbesøg.