Étude de doses orales croissantes multiples de F901318 chez des sujets sains (ORALMAD)

Des sujets sains masculins et féminins répondant aux critères de sélection seront invités à participer à l'étude.

Visite de dépistage (Visite 1) Après avoir donné leur consentement écrit pleinement informé, les sujets se rendront à la clinique.

Les sujets subiront un dépistage dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose. Avant la visite de sélection, les sujets :

• S'abstenir d'exercice vigoureux pendant 7 jours
• S'abstenir d'alcool pendant 48 heures
• Les sujets signeront le formulaire de consentement en présence d'un médecin du CRU avant toute procédure de dépistage en cours. Les informations enregistrées pour tous les sujets, quelle que soit leur pertinence pour l'étude, seront conservées et archivées.

Les informations et procédures suivantes seront enregistrées et exécutées dans le cadre des évaluations préalables :

• Antécédents médicaux
• Origine ethnique, sexe, âge, taille, poids et IMC
• Signes vitaux : tension artérielle en décubitus dorsal, pouls en décubitus dorsal et température corporelle orale
• ECG 12 dérivations au repos
• Examen physique
• Dépistage des drogues d'abus d'urine, test respiratoire à la cotinine et à l'alcool
• Test de grossesse, qui doit être négatif
• Laboratoire clinique à jeun et investigations sérologiques
• Toutes les femmes seront invitées à donner la date approximative de la dernière période menstruelle.
• Évaluations ophtalmologiques (effectuées lors d'une deuxième visite de dépistage chez les sujets qui ont été démontrés lors de la première visite de dépistage pour répondre aux critères d'éligibilité à l'étude)

Jusqu'à 28 jours après le dépistage, les sujets se rendront à la clinique. Les sujets seront admis à l'unité de recherche vers 09h00 le matin la veille de l'administration (Jour -1). L'urine sera soumise à un dépistage des drogues d'abus et à la détection de l'une de ces substances qui disqualifiera le sujet de l'étude. Un examen physique, une vérification des critères d'inclusion/exclusion, des évaluations de laboratoire clinique, un test de grossesse le cas échéant et qui doit être négatif, la température buccale et le poids corporel seront effectués. On demandera aux sujets s'ils ont subi des événements indésirables ou pris des médicaments concomitants depuis leur visite précédente. Le souper sera servi à partir d'environ 19h30 et une collation vers 21h00, après quoi ils jeûneront toute la nuit et jusqu'à 4 heures après la dose. L'eau sera autorisée à volonté partout.

Le jour 1, la première miction totale du matin pour chaque sujet sera collectée dans un récipient en polyéthylène et, à partir de celui-ci, un échantillon sera prélevé pour l'analyse d'urine et la concentration de F901318 pré-dose / de base. Dans l'heure qui précède le début de l'administration (1 heure), du sang sera prélevé pour des évaluations de sécurité en laboratoire (hématologie et chimie clinique) et la concentration initiale de F901318 et de métabolites avant l'administration de la dose. La tension artérielle et le pouls en position couchée et debout en double, la température corporelle et un ECG à 12 dérivations seront enregistrés. Les sujets seront également connectés à un enregistrement ECG continu de -1 heure) jusqu'à au moins 12 heures après le début du dosage.

On demandera aux sujets s'ils ont subi des événements indésirables pendant la nuit. Tous les médicaments concomitants seront enregistrés.

Les sujets seront ensuite dosés. Ce sera une suspension buvable arrosée de 250 ml de tampon phosphate. Les sujets seront dosés à intervalles réguliers entre chaque sujet.

Après dosage, les mesures et observations suivantes seront obtenues :

• Des échantillons de sang pour l'analyse de la concentration plasmatique de F901318 seront prélevés à 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 et 16 heures après l'administration du jour 1.
• Les jours 2 à 9, des échantillons sanguins pharmacocinétiques seront prélevés dans les 15 minutes précédant l'administration et 2 et 4 heures plus tard.
• Le jour 10, des échantillons de sang pour l'analyse pharmacocinétique seront prélevés dans les 15 minutes suivant le début de l'administration et 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 et 120 heures après l'administration.
• Des échantillons sanguins pharmacocinétiques seront analysés et examinés avant chaque escalade de dose. Après l'administration du premier niveau de dose, le niveau de dose et le moment de chaque échantillon de sang peuvent être ajustés pour l'augmentation de dose ultérieure. La base de cette décision dépendra des profils pharmacocinétiques obtenus à partir du groupe de sujets précédent. Toutes les modifications seront documentées dans une note de dossier. Le nombre d'échantillons ou le volume de sang prélevé ne doit pas être augmenté sans l'accord préalable du comité d'éthique compétent.
• S'il apparaît que la Cmax peut dépasser les critères d'arrêt, la dose quotidienne pour cette cohorte sera divisée en deux moitiés administrées à 6-12 heures d'intervalle, à l'exception du jour 10 où une seule demi-dose le matin sera administrée. Les modifications seront apportées sur la base de prédictions pharmacocinétiques utilisant les données obtenues des cohortes précédentes. Dans ce cas, les heures de prélèvement de sang et d'urine seront ajustées en conséquence et documentées dans une note au dossier. Le nombre d'échantillons sanguins prélevés pour la pharmacocinétique ne dépassera pas 68 sans l'approbation du comité d'éthique compétent.
• Des échantillons de sang seront prélevés pour les mesures de métabolites 4 et 8 heures après la dose du matin du jour 1 et dans les 15 minutes avant et 4 et 8 heures après la dose du jour 10.
• Du sang sera prélevé pour des mesures de sécurité (hématologie et chimie clinique) et un échantillon d'urine sera obtenu pour analyse d'urine les jours 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 et 9 dans les 15 minutes précédant la dose du matin et 24 , 48 et 72 heures après la dose du jour 10.
• Des collectes d'urine complètes pour l'analyse de la concentration d'urine F901318 seront effectuées pour les intervalles suivants en relation avec le dosage : 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 heures le jour 1 et 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 et 96-120 heures après la dose du jour 10.
• Le pouls couché et debout, la tension artérielle et la température corporelle (signes vitaux) seront enregistrés 30, 60 et 120 minutes, 4, 8 et 12 heures après l'administration le jour 1, avant (dans les 30 minutes) l'administration les jours 2 à 10 et 4 heures après l'administration les jours 2 à 10.
• Des ECG à douze dérivations seront obtenus 1, 4, 8 et 12 heures après l'administration le jour 1 et dans les 30 minutes avant et 4 heures après l'administration les jours 3, 6 et 10.
• L'enregistrement ECG continu cessera 12 heures après l'administration du jour 1. Il peut être prolongé à 24 heures à la discrétion du PI. Un autre enregistrement continu sera obtenu à partir d'une heure avant et pendant 12 heures après la dose du jour 10. Il peut également être étendu à 24 heures à la discrétion du PI.
• Les événements indésirables signalés spontanément et les médicaments concomitants seront notés tout au long.
• Le déjeuner sera servi environ 4 heures après chaque dose du matin, mais après que toutes les observations de 4 heures et les prélèvements sanguins auront été effectués, un repas principal sera servi environ 8 heures et une collation environ 11,5 heures après chaque dose du matin.
• L'évaluation ophtalmologique sera effectuée 24 heures après l'administration du jour 10 (+/- 4 heures)
• Un test de grossesse sera effectué le jour 15 chez les femmes en âge de procréer.

Les sujets peuvent quitter l'unité de recherche le jour 15, à moins qu'ils n'aient subi des événements indésirables qui, de l'avis de l'investigateur, justifient une observation et/ou un traitement supplémentaires.

Tous les sujets seront suivis 8 à 10 jours après la dernière dose du médicament à l'étude avec une visite post-étude.