Estudio de dosis oral múltiple ascendente de F901318 en sujetos sanos (ORALMAD)

Se invitará a participar en el estudio a sujetos sanos masculinos y femeninos que cumplan con los criterios de selección.

Visita de selección (Visita 1) Después de dar su consentimiento por escrito completamente informado, los sujetos asistirán a la clínica.

Los sujetos se someterán a una evaluación dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis. Antes de la visita de selección, los sujetos:

• Abstenerse de hacer ejercicio vigoroso durante 7 días.
• Abstenerse de alcohol durante 48 horas.
• Los sujetos firmarán el formulario de consentimiento en presencia de un médico de CRU antes de que se realice cualquier procedimiento de detección. La información registrada de todos los sujetos, independientemente de su idoneidad para el estudio, se conservará y archivará.

La siguiente información y procedimientos se registrarán y realizarán como parte de las evaluaciones de detección:

• Historial médico
• Origen étnico, sexo, edad, altura, peso e IMC
• Signos vitales: presión arterial en decúbito supino, frecuencia del pulso en decúbito supino y temperatura corporal oral
• ECG de 12 derivaciones en reposo
• Examen físico
• Examen de drogas en orina de abuso, cotinina y prueba de alcohol en aliento
• Prueba de embarazo, que debe ser negativa.
• Investigaciones de laboratorio clínico y serología en ayunas
• A todas las mujeres se les pedirá que den la fecha aproximada del último período menstrual.
• Evaluaciones oftalmológicas (realizadas en una segunda visita de selección en sujetos que en la primera visita de selección demostraron cumplir con los criterios de elegibilidad para el estudio)

Hasta 28 días después de la selección, los sujetos asistirán a la clínica. Los sujetos serán admitidos en la unidad de investigación aproximadamente a las 09:00 horas de la mañana del día anterior a la dosificación (Día -1). La orina se someterá a un tamizaje de drogas de abuso y detección de cualquiera de estas sustancias lo que descalificará al sujeto del estudio. Se realizará un examen físico, verificación de criterios de inclusión/exclusión, evaluaciones de laboratorio clínico, prueba de embarazo cuando corresponda y que debe ser negativa, temperatura oral y peso corporal. Se preguntará a los sujetos si han experimentado algún evento adverso o si han tomado algún medicamento concomitante desde su visita anterior. La cena se servirá a partir de las 19.30 horas aproximadamente y la merienda a las 21.00 horas aproximadamente, tras lo cual permanecerán en ayunas durante la noche y hasta las 4 horas posteriores a la toma. Se permitirá agua ad libitum en todo el recinto.

El día 1, se recogerá el total de la primera evacuación de orina de la mañana de cada sujeto en un recipiente de polietileno y, de este, se tomará una muestra para análisis de orina y concentración previa a la dosis/línea base de F901318. Dentro de una hora antes de que comience la dosificación (1 hora), se extraerá sangre para las evaluaciones de seguridad de laboratorio (hematología y química clínica) y la concentración inicial de F901318 y metabolitos antes de la dosis. Se registrarán la presión arterial y el pulso en decúbito supino y de pie por duplicado, la temperatura corporal y un ECG de 12 derivaciones. Los sujetos también estarán conectados a un registro de ECG continuo desde -1 hora) hasta al menos 12 horas después del inicio de la dosificación.

Se preguntará a los sujetos si han experimentado algún evento adverso durante la noche. Se registrará cualquier medicación concomitante.

Luego se dosificará a los sujetos. Esta será una suspensión oral regada con 250 ml de tampón de fosfato. Los sujetos serán dosificados con intervalos regulares entre cada sujeto.

Después de la dosificación, se obtendrán las siguientes mediciones y observaciones:

• Se extraerán muestras de sangre para el análisis de la concentración plasmática de F901318 a los 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 16 horas después de la administración del día 1.
• En los días 2 a 9, se extraerán muestras de sangre farmacocinéticas dentro de los 15 minutos anteriores a la dosificación y 2 y 4 horas después.
• El día 10, se extraerán muestras de sangre para el análisis farmacocinético dentro de los 15 minutos del comienzo de la dosificación y 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 y 120 horas después de la dosificación.
• Las muestras de sangre farmacocinéticas se analizarán y revisarán antes de cada aumento de dosis. Después de la administración del primer nivel de dosis, el nivel de dosis y el tiempo de cada muestra de sangre pueden ajustarse para el aumento de dosis subsiguiente. La base para esta decisión dependerá de los perfiles farmacocinéticos obtenidos del grupo anterior de sujetos. Todos los cambios se documentarán en una nota de archivo. No se debe aumentar el número de muestras o el volumen de sangre extraído sin la aprobación previa del comité de ética correspondiente.
• Si parece que la Cmax puede exceder los criterios de suspensión, la dosis diaria para esa cohorte se dividirá en dos mitades con un intervalo de 6 a 12 horas, con la excepción del día 10, en el que se administrará una sola media dosis por la mañana. Los cambios se realizarán sobre la base de predicciones farmacocinéticas utilizando datos obtenidos de cohortes anteriores. En ese caso, los tiempos de muestreo de sangre y orina se ajustarán en consecuencia y se documentarán en una nota para el archivo. El número de muestras de sangre extraídas para farmacocinética no excederá de 68 sin la aprobación del comité de ética correspondiente.
• Se extraerán muestras de sangre para medir los metabolitos 4 y 8 horas después de la dosis matutina del Día 1 y dentro de los 15 minutos anteriores y 4 y 8 horas después de la dosis del Día 10.
• Se recolectará sangre para medidas de seguridad (hematología y química clínica) y se obtendrá una muestra de orina para análisis de orina los días 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 en los 15 minutos previos a la dosis de la mañana y 24 , 48 y 72 horas después de la dosis del día 10.
• Se realizarán recolecciones completas de orina para el análisis de la concentración de orina de F901318 para los siguientes intervalos en relación con la dosificación: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 horas el día 1 y 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 y 96-120 horas después de la dosis del Día 10.
• La frecuencia del pulso en posición supina y de pie, la presión arterial y la temperatura corporal (signos vitales) se registrarán 30, 60 y 120 minutos, 4, 8 y 12 horas después de la dosificación del día 1, antes (dentro de los 30 minutos) de la dosificación de los días 2 a 10. y 4 horas después de la dosificación en los Días 2 - 10.
• Se obtendrán ECG de doce derivaciones 1, 4, 8 y 12 horas después de la dosificación el Día 1 y dentro de los 30 minutos antes y 4 horas después de la dosificación los Días 3, 6 y 10.
• El registro continuo de ECG cesará 12 horas después de la dosificación del día 1. Puede extenderse a 24 horas a discreción del PI. Se obtendrá un registro continuo adicional desde una hora antes y durante 12 horas después de la dosis del día 10. También puede extenderse a 24 horas a discreción del PI.
• Los eventos adversos informados espontáneamente y los medicamentos concomitantes se anotarán en todo momento.
• El almuerzo se servirá aproximadamente 4 horas después de cada dosis matutina, pero después de que se hayan completado todas las observaciones de 4 horas y el muestreo de sangre, y se servirá una comida principal aproximadamente 8 horas y un refrigerio aproximadamente 11,5 horas después de cada dosis matutina.
• La evaluación oftalmológica se realizará 24 horas después de la dosificación del día 10 (+/- 4 horas)
• Se realizará una prueba de embarazo el día 15 en mujeres en edad fértil.

Los sujetos pueden abandonar la Unidad de Investigación el Día 15, a menos que hayan experimentado eventos adversos que, en opinión del Investigador, justifiquen una mayor observación y/o tratamiento.

Se realizará un seguimiento de todos los sujetos de 8 a 10 días después de la última dosis del fármaco del estudio con una visita posterior al estudio.