Flerfaldig stigande oral dosstudie av F901318 hos friska försökspersoner (ORALMAD)

Friska manliga och kvinnliga försökspersoner som uppfyller urvalskriterierna kommer att bjudas in att delta i studien.

Screeningbesök (besök 1) Efter att ha givit fullt informerat, skriftligt samtycke kommer försökspersonerna att besöka kliniken.

Försökspersoner kommer att genomgå screening inom 28 dagar före den första dosen. Före screeningbesöket kommer försökspersonerna:

• Avstå från intensiv träning i 7 dagar
• Avstå från alkohol i 48 timmar
• Försökspersonerna kommer att underteckna samtyckesformuläret i närvaro av en CRU-läkare innan eventuella screeningprocedurer utförs. Den information som registreras för alla ämnen, oavsett deras lämplighet för studien, kommer att bevaras och arkiveras.

Följande information och procedurer kommer att registreras och utföras som en del av screeningbedömningarna:

• Medicinsk historia
• Etniskt ursprung, kön, ålder, längd, vikt och BMI
• Vitala tecken: liggande blodtryck, liggande puls och oral kroppstemperatur
• Vila 12 avlednings-EKG
• Fysisk undersökning
• Urin droger av missbruk screen, kotinin och alkohol utandningstest
• Graviditetstest, som måste vara negativt
• Fastande kliniska laboratorie- och serologiska undersökningar
• Alla kvinnor kommer att uppmanas att ange ungefärligt datum för den senaste menstruationen.
• Oftalmologiska bedömningar (Utförs vid ett andra screeningbesök hos försökspersoner som vid det första screeningbesöket har visat sig uppfylla behörighetskriterierna för studien)

Upp till 28 dagar efter screening kommer försökspersoner att besöka kliniken. Försökspersonerna kommer att tas in på forskningsenheten cirka kl. 09.00 på morgonen dagen före dosering (dag -1). Urin kommer att utsättas för en screening för missbruk av droger och upptäckt av något av dessa ämnen, vilket kommer att diskvalificera försökspersonen från studien. En fysisk undersökning, kontroll av inklusions-/exklusionskriterier, kliniska laboratorieutvärderingar, graviditetstest där det är relevant och som ska vara negativt, oral temperatur och kroppsvikt kommer att utföras. Försökspersoner kommer att tillfrågas om de har upplevt några biverkningar eller tagit någon samtidig medicinering sedan deras tidigare besök. Kvällsmat kommer att serveras från cirka 19.30 timmar och ett mellanmål cirka 21.00, varefter de fastar över natten och fram till 4 timmar efter dosering. Vatten kommer att tillåtas ad libitum hela tiden.

På dag 1 samlas morgonens totala första urinhål för varje försöksperson i en polyetenbehållare och från denna kommer ett prov att tas för urinanalys och fördos/baslinje F901318-koncentration. Inom en timme innan doseringen påbörjas (1 timme), kommer blod att tas för laboratoriesäkerhetsbedömningar (hematologi och klinisk kemi), och före dosering av baslinje F901318 och metaboliterkoncentration. Liggande och stående blodtryck och puls i duplikat, kroppstemperatur och ett 12-avlednings-EKG kommer att registreras. Försökspersonerna kommer också att kopplas till kontinuerlig EKG-registrering från -1 timme) till minst 12 timmar efter påbörjad dosering.

Försökspersoner kommer att tillfrågas om de har upplevt några biverkningar över natten. Eventuella samtidiga läkemedel kommer att registreras.

Försökspersonerna kommer sedan att doseras. Detta kommer att vara en oral suspension som sköljs ner med 250 ml fosfatbuffert. Försökspersoner kommer att doseras med regelbundna intervall mellan varje försöksperson.

Efter dosering kommer följande mätningar och observationer att erhållas:

• Blodprover för analys av F901318 plasmakoncentration kommer att tas 15 minuter, 30 minuter, 45 minuter, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 och 16 timmar efter dosering på dag 1.
• På dag 2 till 9 kommer farmakokinetiska blodprover tas inom 15 minuter före dosering och 2 och 4 timmar senare.
• På dag 10 kommer blodprover för farmakokinetisk analys att tas inom 15 minuter efter påbörjad dosering och 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dosering.
• Farmakokinetiska blodprover kommer att analyseras och granskas före varje dosökning. Efter den första administreringen av dosnivån kan dosnivån och tidpunkten för varje blodprov justeras för den efterföljande dosökningen. Grunden för detta beslut kommer att bero på de farmakokinetiska profilerna som erhållits från den föregående gruppen av försökspersoner. Alla ändringar kommer att dokumenteras i en filanteckning. Antalet prover eller volymen blod som tagits får inte ökas utan föregående godkännande av den relevanta etiska kommittén.
• Om det visar sig att Cmax kan överskrida stoppkriteriet, kommer den dagliga dosen för den kohorten att delas upp i två halvor som ges med 6-12 timmars mellanrum med undantag för dag 10 då en halv morgondos kommer att ges. Ändringarna kommer att göras på basis av farmakokinetiska förutsägelser med hjälp av data erhållna från tidigare kohorter. I så fall kommer blod- och urinprovstider att anpassas efter detta och dokumenteras i en anteckning. Antalet blodprover som tas för farmakokinetik kommer inte att överstiga 68 utan godkännande av den relevanta etiska kommittén.
• Blodprover tas för metabolitmätningar 4 och 8 timmar efter morgondosen dag 1 och inom 15 minuter före och 4 och 8 timmar efter dosen dag 10.
• Blod kommer att samlas in för säkerhetsmätningar (hematologi och klinisk kemi) och ett urinprov kommer att tas för urinanalys dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 och 9 under de 15 minuterna före morgondosen och 24 , 48 och 72 timmar efter dosen på dag 10.
• Kompletta urininsamlingar för analys av F901318 urinkoncentration kommer att göras för följande intervall i förhållande till dosering: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 timmar på dag 1 och 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 och 96-120 timmar efter dosen dag 10.
• Puls i liggande och stående ställning samt blodtryck och kroppstemperatur (vitala tecken) kommer att registreras 30, 60 och 120 minuter, 4, 8 och 12 timmar efter dosering på dag 1, före (inom 30 minuter) dosering på dag 2-10 och 4 timmar efter dosering dag 2 - 10.
• Tolv-avlednings-EKG kommer att erhållas 1, 4, 8 och 12 timmar efter dosering på dag 1 och inom 30 minuter före och 4 timmar efter dosering på dag 3, 6 och 10.
• Den kontinuerliga EKG-registreringen upphör 12 timmar efter dosering på dag 1. Den kan förlängas till 24 timmar efter PI:s bedömning. Ytterligare en kontinuerlig registrering kommer att erhållas från en timme före och i 12 timmar efter dosen på dag 10. Det kan också förlängas till 24 timmar efter PI:s bedömning.
• Spontant rapporterade biverkningar och samtidig medicinering kommer att noteras genomgående.
• Lunch kommer att serveras cirka 4 timmar efter varje morgondos men efter att alla 4 timmars observationer och blodprovstagning har slutförts och en huvudmåltid kommer att serveras cirka 8 timmar och ett mellanmål cirka 11,5 timmar efter varje morgondos.
• Oftalmologisk utvärdering kommer att utföras 24 timmar efter dosering dag 10 (+/- 4 timmar)
• Ett graviditetstest kommer att utföras på dag 15 på kvinnor i fertil ålder.

Försökspersoner kan lämna forskningsenheten dag 15, såvida de inte har upplevt biverkningar som, enligt utredarens åsikt, motiverar ytterligare observation och/eller behandling.

Alla försökspersoner kommer att följas upp 8-10 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet med ett efterstudiebesök.