Badanie wielokrotnej rosnącej dawki doustnej F901318 u zdrowych osób (ORALMAD)

Do udziału w badaniu zostaną zaproszeni zdrowi mężczyźni i kobiety spełniający kryteria selekcji.

Wizyta przesiewowa (Wizyta 1) Po wyrażeniu w pełni świadomej, pisemnej zgody, badani zostaną skierowani do kliniki.

Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki. Przed wizytą przesiewową badani:

• Powstrzymaj się od intensywnych ćwiczeń przez 7 dni
• Powstrzymaj się od alkoholu przez 48 godzin
• Uczestnicy podpiszą formularz zgody w obecności lekarza CRU przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych. Informacje zarejestrowane dla wszystkich osób, niezależnie od ich przydatności do badania, zostaną zachowane i zarchiwizowane.

Następujące informacje i procedury będą rejestrowane i przeprowadzane w ramach ocen przesiewowych:

• Historia medyczna
• Pochodzenie etniczne, płeć, wiek, wzrost, waga i BMI
• Oznaki życiowe: ciśnienie krwi w pozycji leżącej, tętno w pozycji leżącej i temperatura ciała w jamie ustnej
• Spoczynkowe 12 odprowadzeń EKG
• Badanie lekarskie
• Test narkotykowy w moczu, test oddechowy na kotyninę i alkohol
• Test ciążowy, który musi być negatywny
• Badania laboratoryjne i serologiczne na czczo
• Wszystkie kobiety zostaną poproszone o podanie przybliżonej daty ostatniej miesiączki.
• Oceny okulistyczne (przeprowadzane podczas drugiej wizyty przesiewowej u osób, które podczas pierwszej wizyty przesiewowej wykazano, że spełniają kryteria kwalifikacji do badania)

Do 28 dni po badaniu przesiewowym badani będą zgłaszać się do kliniki. Pacjenci zostaną przyjęci do jednostki badawczej około godziny 09:00 rano na dzień przed podaniem dawki (Dzień -1). Mocz zostanie poddany badaniu przesiewowemu pod kątem nadużywania narkotyków i wykrycia którejkolwiek z tych substancji, które dyskwalifikują badanego z badania. Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne, sprawdzenie kryteriów włączenia/wyłączenia, kliniczne oceny laboratoryjne, w stosownych przypadkach test ciążowy, który musi być ujemny, temperatura w jamie ustnej i masa ciała. Pacjenci zostaną zapytani, czy od czasu poprzedniej wizyty doświadczyli jakichkolwiek działań niepożądanych lub przyjmowali jakiekolwiek leki towarzyszące. Kolacja będzie serwowana od około 19:30, a przekąska około 21:00, po czym będą pościć przez noc i do 4 godzin po podaniu dawki. Woda będzie dozwolona ad libitum przez cały czas.

W dniu 1, całkowita pierwsza poranna mikcja moczu każdego pacjenta zostanie zebrana do pojemnika polietylenowego, z którego zostanie pobrana próbka do analizy moczu i stężenia F901318 przed podaniem dawki/wyjściowego. W ciągu jednej godziny przed rozpoczęciem dawkowania (1 godzina) zostanie pobrana krew do laboratoryjnej oceny bezpieczeństwa (hematologia i chemia kliniczna) oraz do określenia poziomu wyjściowego F901318 przed podaniem dawki i stężenia metabolitów. Zostanie zarejestrowane ciśnienie krwi i tętno w pozycji leżącej i stojącej w dwóch powtórzeniach, temperatura ciała i 12-odprowadzeniowe EKG. Osoby badane będą również podłączone do ciągłego zapisu EKG od -1 godziny) do co najmniej 12 godzin po rozpoczęciu dawkowania.

Pacjenci zostaną zapytani, czy doświadczyli jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych w ciągu nocy. Wszelkie leki towarzyszące zostaną odnotowane.

Następnie badani otrzymają dawki. Będzie to zawiesina doustna popijana 250 ml buforu fosforanowego. Pacjenci będą otrzymywać dawki w regularnych odstępach czasu między każdym pacjentem.

Po dozowaniu zostaną uzyskane następujące pomiary i obserwacje:

• Próbki krwi do analizy stężenia F901318 w osoczu zostaną pobrane po 15 minutach, 30 minutach, 45 minutach, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 i 16 godzinach po podaniu dawki w dniu 1.
• W dniach od 2 do 9 zostaną pobrane farmakokinetyczne próbki krwi w ciągu 15 minut przed podaniem dawki oraz 2 i 4 godziny później.
• W dniu 10 próbki krwi do analizy farmakokinetycznej zostaną pobrane w ciągu 15 minut od rozpoczęcia dawkowania i 15 minut, 30 minut, 45 minut, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 i 120 godzin po podaniu.
• Farmakokinetyczne próbki krwi będą analizowane i przeglądane przed każdym zwiększeniem dawki. Po podaniu pierwszego poziomu dawki, poziom dawki i czas pobrania każdej próbki krwi można dostosować do późniejszego zwiększania dawki. Podstawa tej decyzji będzie zależała od profili farmakokinetycznych uzyskanych z poprzedniej grupy pacjentów. Wszystkie zmiany zostaną udokumentowane w notatce. Nie wolno zwiększać liczby pobieranych próbek ani objętości pobieranej krwi bez uprzedniej zgody właściwej komisji etycznej.
• Jeśli okaże się, że Cmax może przekroczyć kryteria zatrzymania, dawka dzienna dla tej kohorty zostanie podzielona na dwie połowy, podane w odstępie 6-12 godzin, z wyjątkiem dnia 10, w którym zostanie podana pojedyncza poranna połowa dawki. Zmiany zostaną wprowadzone na podstawie prognoz farmakokinetycznych z wykorzystaniem danych uzyskanych z poprzednich kohort. W takim przypadku godziny pobierania próbek krwi i moczu zostaną odpowiednio dostosowane i udokumentowane w notatce do akt. Liczba próbek krwi pobranych do badań farmakokinetycznych nie przekroczy 68 bez zgody właściwej komisji etycznej.
• Próbki krwi zostaną pobrane do pomiarów metabolitów 4 i 8 godzin po dawce porannej w dniu 1 oraz w ciągu 15 minut przed i 4 i 8 godzin po podaniu dawki w dniu 10.
• Krew zostanie pobrana do pomiarów bezpieczeństwa (hematologia i chemia kliniczna), a próbka moczu zostanie pobrana do analizy moczu w dniach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 9 na 15 minut przed poranną dawką i 24 , 48 i 72 godziny po podaniu dawki w dniu 10.
• Kompletne zbiórki moczu do analizy stężenia moczu F901318 będą wykonywane w następujących odstępach czasu w zależności od dawkowania: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 godziny w dniu 1 oraz 0-4, 4-8, 8 -12, 12-16, 16-24, 24-48, 48-72, 72-96 i 96-120 godzin po dawce w dniu 10.
• Tętno w pozycji leżącej i stojącej oraz ciśnienie krwi i temperaturę ciała (oznaki czynności życiowych) będą rejestrowane 30, 60 i 120 minut, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1, przed (w ciągu 30 minut) podaniem dawki w dniach 2-10 i 4 godziny po podaniu w dniach 2-10.
• Dwanaście odprowadzeń EKG zostanie uzyskanych 1, 4, 8 i 12 godzin po podaniu dawki w dniu 1 oraz w ciągu 30 minut przed i 4 godziny po podaniu dawki w dniach 3, 6 i 10.
• Ciągły zapis EKG zostanie przerwany po 12 godzinach od podania dawki w dniu 1. Może on zostać przedłużony do 24 godzin według uznania PI. Dalszy ciągły zapis zostanie uzyskany od jednej godziny przed i przez 12 godzin po podaniu dawki w dniu 10. Może on również zostać przedłużony do 24 godzin według uznania PI.
• Spontanicznie zgłaszane zdarzenia niepożądane i jednocześnie stosowane leki będą odnotowywane w całym tekście.
• Obiad będzie serwowany około 4 godziny po każdej porannej dawce, ale po zakończeniu wszystkich 4-godzinnych obserwacji i pobraniu krwi, a główny posiłek zostanie podany około 8 godzin, a przekąska około 11,5 godziny po każdej porannej dawce.
• Ocena okulistyczna zostanie przeprowadzona 24 godziny po podaniu dawki w dniu 10 (+/- 4 godziny)
• Test ciążowy zostanie przeprowadzony w dniu 15 u kobiet w wieku rozrodczym.

Badani mogą opuścić Jednostkę Badawczą w dniu 15, chyba że doświadczyli zdarzeń niepożądanych, które w opinii Badacza uzasadniają dalszą obserwację i/lub leczenie.

Wszyscy uczestnicy będą obserwowani 8-10 dni po ostatniej dawce badanego leku z wizytą po zakończeniu badania.