Zkouška Patidegib Gel 2%, 4% a vehikulum ke snížení počtu chirurgicky vhodných bazaliomů u pacientů s Gorlinovým syndromem

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník je od 18 do 85 let včetně.
2. Před jakýmikoli studijními postupy musí účastník poskytnout písemný informovaný souhlas.

3. Účastník musí splňovat diagnostická kritéria pro BCNS, včetně prvního uvedeného hlavního kritéria níže plus jednoho dalšího hlavního kritéria nebo prvního uvedeného hlavního kritéria níže plus 2 vedlejších kritérií uvedených níže:

   Hlavní kritéria:

   • Více než 2 histologicky potvrzené BCC nebo jeden ve věku do 20 let
   • Histologicky prokázané odontogenní keratocysty čelisti
   • Tři nebo více palmárních a/nebo plantárních jamek
   • Bilamelární kalcifikace falx cerebri (pokud je mladší než 20 let)
   • Srostlá, bifidní nebo výrazně rozevřená žebra
   • Příbuzný prvního stupně se syndromem bazaliomu
   • Patched 1 (PTCH1) genová mutace v normální tkáni

   Vedlejší kritéria:

   • Makrocefalie
   • Vrozené vady: rozštěp rtu nebo patra, čelní bosování, „hrubý obličej“, středně těžký nebo těžký hypertelorismus
   • Kosterní abnormality: sprengelova deformita, výrazná deformace pectus nebo výrazná syndaktylie prstů
   • Radiologické abnormality: přemostění sella turcica, vertebrální anomálie, jako jsou hemivertebrae, fúze nebo prodloužení obratlových těl, modelační defekty rukou a nohou nebo plamenem tvarované lucence rukou nebo nohou
   • Ovariální fibrom
   • Meduloblastom
4. Účastník musí mít v anamnéze alespoň 10 BCC in toto přítomných na základní linii a/nebo léčených během 24 měsíců před screeningem.
5. Účastník má na základní linii celkem alespoň 5 dříve neléčených SEB (největší průměr 5 milimetrů [mm] nebo větší na obličeji s výjimkou nosu a periorbitální kůže, 9 mm nebo více na jiných než obličejových partiích s výjimkou kůže pod koleny) , jak bylo klinicky zdokumentováno výzkumným pracovníkem na základní linii. Neléčená je definována jako žádná předchozí chirurgická nebo lokální nebo intralezionální medikamentózní léčba. Předchozí léčba systémově podávanými léky více než 6 měsíců před výchozím stavem se nepovažuje za předchozí léčbu, pokud neexistuje klinický důkaz rezistence na inhibitory orální hedgehog (HH) dráhy (jako je vismodegib, patidegib a sonidegib). SEB cílené na základní léčbu nesmí přesáhnout průměr >2 centimetry (cm). Alespoň jeden z těchto nádorů musí být vhodný pro biopsii o velikosti 2 mm pro analýzu biomarkerů při vstupních návštěvách a návštěvách v týdnu 6. Pokud má účastník 5 nebo více obličejových, s výjimkou periorbitální a nosní kůže, SEB na základní linii, neobličejové SEB nebudou SEB cílené na léčbu.
6. Účastník je ochoten nechat provést biopsii SEB pro odběr biomarkerů a plazmy pro měření hladin léčiva, jak je požadováno v protokolu.
7. Účastník je ochoten zdržet se aplikace nestudijního topického předpisu a volně prodejných léků na pokožku obličeje a do 5 cm od léčby cílené SEB na jiné anatomické oblasti po dobu trvání studie, s výjimkou případů předepsaných zkoušejícím. Zvlhčovače a změkčovadla jsou povoleny. Účastníci budou vyzváni, aby používali opalovací krém s ochranným faktorem proti slunečnímu záření (SPF) 15 nebo vyšším alespoň jednou denně na všech exponovaných místech pokožky.
8. Účastnice musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.
9. Pokud je účastníkem muž se sexuální partnerkou, která je v plodném věku, je pár ochoten používat dvě účinné metody antikoncepce během trvání studie a po dobu jednoho měsíce po poslední aplikaci gelu. Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících), musí souhlasit s používáním 2 účinných metod antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 1 měsíc po poslední aplikaci studovaného léku. Dvě povolené formy antikoncepce jsou definovány jako použití bariérové ​​metody antikoncepce (kondom se spermicidem) ve spojení s jednou z následujících metod antikoncepce: bilaterální podvázání vejcovodů; kombinovaná perorální antikoncepce (estrogeny a progesteron) nebo implantovaná nebo injekční antikoncepce se stabilní dávkou po dobu alespoň 1 měsíce před výchozí hodnotou; hormonální nitroděložní tělísko (IUD) zavedené nejméně 1 měsíc před výchozí hodnotou.
10. Účastník je ochoten kontaktovat studijní centrum po každé návštěvě lékaře primární péče o kůži (PSCP) a poskytnout studijnímu centru podrobnosti o návštěvě a jakékoli léčbě kožních nádorů.
11. Účastník je ochoten vzdát se léčby výchozích SEB zaměřených na léčbu s výjimkou případů, kdy se zkoušející a/nebo poskytovatel primární péče domnívá, že zpoždění v léčbě by potenciálně mohlo ohrozit zdraví účastníka.

Kritéria vyloučení:

1. Účastnicí je žena ve fertilním věku. Tento předpis je založen na klíčové roli dráhy HH v embryogenezi, na známých preklinických teratogenních účincích systémového cyklopaminu, přirozeně se vyskytujícího inhibitoru SMO, a na neznámé úrovni systémové expozice po lokální aplikaci u lidí. Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (to znamená, že měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

2. Účastník použil topické produkty na obličej nebo do 5 cm od cílené léčby SEB nebo systémové terapie, které by mohly interferovat s hodnocením studijní medikace během studie. Konkrétně se jedná o použití:

   • Lokální glukokortikoidy 30 dní před screeningem
   • Retinoidy (jako je etretinát, isotretinoin, tazaroten, tretinoin, adapalen) systémově nebo lokálně nebo > 5 % alfahydroxykyseliny (jako je kyselina glykolová, kyselina mléčná) nebo 5-fluorouracil nebo imichimod (s výjimkou topické léčby k samostatným BCC) systémově nebo lokálně na kůži během 6 měsíců před vstupem.
   • Systémová chemoterapie do jednoho roku před screeningem. (Poznámka: Terapie v terénu s lokálně aplikovanými léčbami lze provádět, pokud nejsou aplikovány do vzdálenosti 5 cm od cíleného nádoru).
   • Známé inhibitory HH signální dráhy (jako je vismodegib, patidegib a sonidegib) lokálně nebo systémově do 6 měsíců od vstupu do studie.
3. Účastník měl v anamnéze přecitlivělost na kteroukoli ze složek ve formulaci studovaného léku.
4. Účastník není schopen nebo ochoten vyvinout úsilí v dobré víře, aby se vrátil na všechny následné návštěvy a testy.
5. Účastník má nekontrolované systémové onemocnění.
6. Účastník má klinicky významnou anamnézu onemocnění jater, včetně virové hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy.
7. Účastník má jakoukoli podmínku nebo situaci, která by podle názoru zkoušejícího mohla účastníka vystavit významnému riziku, mohla by zkreslit výsledky studie nebo by mohla významně narušit účast účastníka ve studii. To zahrnuje anamnézu jiných kožních onemocnění nebo onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezy fyzikálního vyšetření nebo klinické laboratorní nálezy, které dávají důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo způsobit účastník s vysokým rizikem komplikací léčby.
8. Účastník měl v posledních 5 letech v anamnéze invazivní rakovinu s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku stadia I, duktálního karcinomu in situ prsu nebo chronického lymfocytárního lymfomu (stadium 0).
9. Účastník se aktuálně, nedávno (do 4 týdnů od základní návštěvy) nebo plánoval účastnit experimentální studie léků, když byl zařazen do této studie.
10. Sexuální partner(ky) mužských účastníků, kteří nechtějí nebo nejsou schopni dodržovat opatření k prevenci těhotenství.