Försök med Patidegib Gel 2 %, 4 % och vehikel för att minska antalet kirurgiskt kvalificerade basalcellscancer hos patienter med Gorlins syndrom

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren är från 18 till 85 år, inklusive.
2. Deltagaren måste ge skriftligt informerat samtycke innan studieprocedurer påbörjas.

3. Deltagaren måste uppfylla diagnostiska kriterier för BCNS, inklusive det först listade huvudkriteriet nedan plus ytterligare ett större kriterium, eller det först listade huvudkriteriet nedan plus 2 av de mindre kriterierna som beskrivs nedan:

   Huvudkriterier:

   • Fler än 2 histologiskt bekräftade BCC eller en under 20 år
   • Odontogena keratocyster i käken bevisade av histologi
   • Tre eller flera palmar och/eller plantar gropar
   • Bilamellär förkalkning av falx cerebri (om yngre än 20 år)
   • Smälta, bifida eller markant utspridda revben
   • Första gradens släkting med basalcellsnevussyndrom
   • Patched 1 (PTCH1) genmutation i normal vävnad

   Mindre kriterier:

   • Makrocefali
   • Medfödda missbildningar: läpp- eller gomspalt, frontal bossing, "grovt ansikte", måttlig eller svår hypertelorism
   • Skelettavvikelser: sprengel deformitet, markerad pectus deformitet eller markerad syndaktyli av siffrorna
   • Radiologiska abnormiteter: överbryggning av sella turcica, kotanomalier såsom hemivertebrae, sammansmältning eller förlängning av kotkropparna, modelleringsdefekter i händer och fötter, eller flamformade lucenser i händer eller fötter
   • Ovarialt fibrom
   • Medulloblastom
4. Deltagaren måste ha en historia på minst 10 BCC totalt för att vara närvarande vid Baseline och/eller behandlad inom 24 månader före screening.
5. Deltagaren har vid Baseline totalt minst 5 tidigare obehandlade SEB (största diameter 5 millimeter [mm] eller mer i ansiktet exklusive näsan och periorbital hud, 9 mm eller mer på icke-ansiktsområden exklusive huden under knäna) , som dokumenterats kliniskt av utredaren vid Baseline. Obehandlad definieras som ingen tidigare kirurgisk eller topikal eller intralesional läkemedelsbehandling. Tidigare behandling med systemiskt administrerade läkemedel mer än 6 månader före Baseline anses inte vara tidigare behandling så länge det inte fanns några kliniska bevis på resistens mot orala hedgehog (HH) pathway-hämmare (såsom vismodegib, patidegib och sonidegib). Baslinjebehandlingsinriktade SEB får inte överstiga en diameter på >2 centimeter (cm). Minst en av dessa tumörer måste vara lämplig för en 2 mm stansbiopsi för biomarköranalys vid baslinje- och vecka 6-besök. Om en deltagare har 5 eller fler ansiktsbehandlingar, exklusive periorbital och nasal hud, SEB vid Baseline, kommer icke-ansikts SEB inte att vara behandlingsinriktade SEB.
6. Deltagaren är villig att få SEB biopsierade för biomarkörer och plasma som ska samlas in för att mäta läkemedelsnivåer som krävs i protokollet.
7. Deltagaren är villig att avstå från att applicera utvärtes recept och receptfria läkemedel som inte ingår i studierna på ansiktshud och inom 5 cm från behandling riktade SEB:er på andra anatomiska områden under studiens varaktighet utom enligt vad som ordinerats av utredaren. Fuktighetskrämer och mjukgörande medel är tillåtna. Deltagarna kommer att uppmuntras att använda solskyddsmedel med en solskyddsfaktor (SPF) 15 eller högre minst en gång dagligen på alla exponerade hudställen.
8. Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.
9. Om deltagaren är en man med en kvinnlig sexpartner som är i fertil ålder är paret villigt att använda två effektiva preventivmetoder under försökets varaktighet och i en månad efter den sista appliceringen av gelen. En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (det vill säga har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd), måste gå med på att använda 2 effektiva preventivmetoder under studiens varaktighet och minst 1 månad efter den senaste ansökan om studieläkemedel. De två godkända formerna av preventivmedel definieras som användningen av en barriärmetod för preventivmedel (kondom med spermiedödande medel) i samband med en av följande preventivmetoder: bilateral tubal ligering; kombinerade orala preventivmedel (östrogener och progesteron) eller implanterade eller injicerbara preventivmedel med en stabil dos i minst 1 månad före baslinjen; hormonell intrauterin enhet (IUD) som satts in minst 1 månad före Baseline.
10. Deltagaren är villig att kontakta studiecentret efter varje besök av primär hudvårdsläkare (PSCP) för att ge studiecentrets information om besöket och eventuell behandling av hudtumörer.
11. Deltagaren är villig att avstå från behandling av de behandlingsinriktade SEB:erna utom när utredaren och/eller primärvårdaren tror att försening av behandlingen potentiellt kan äventyra deltagarens hälsa.

Exklusions kriterier:

1. Deltagaren är en fertil kvinna. Detta förbud är baserat på HH-vägens nyckelroll i embryogenes, de kända prekliniska teratogena effekterna av systemisk cyklopamin, en naturligt förekommande hämmare av SMO, och den okända nivån av systemisk exponering efter topisk applicering hos människor. En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (det vill säga har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

2. Deltagaren har använt topikala produkter i ansiktet eller inom 5 cm från en behandling riktade SEB eller systemiska terapier som kan störa utvärderingen av studiemedicinen under studien. Specifikt inkluderar dessa användningen av:

   • Aktuella glukokortikoider 30 dagar före screening
   • Retinoider (såsom etretinat, isotretinoin, tazaroten, tretinoin, adapalen) systemiskt eller topiskt eller > 5 % av en alfahydroxisyra (såsom glykolsyra, mjölksyra) eller 5-fluorouracil eller imiquimod (förutom som topikal behandling för diskreta BCC) systemiskt eller topiskt på huden under 6 månader före inträde.
   • Systemisk kemoterapi inom ett år före screening. (Obs: fältterapi med topiskt applicerade behandlingar kan göras så länge de inte appliceras inom 5 cm från en behandlingsinriktad tumör).
   • Kända hämmare av HH-signalvägen (såsom vismodegib, patidegib och sonidegib) lokalt eller systemiskt inom 6 månader efter inträdet i studien.
3. Deltagaren har en historia av överkänslighet mot någon av ingredienserna i studieläkemedlets formulering.
4. Deltagaren kan eller vill inte göra en god trosansträngning för att återkomma för alla uppföljningsbesök och tester.
5. Deltagaren har okontrollerad systemisk sjukdom.
6. Deltagaren har en kliniskt viktig historia av leversjukdom, inklusive viral hepatit, pågående alkoholmissbruk eller cirros.
7. Deltagaren har något tillstånd eller en situation som enligt utredarens åsikt kan innebära en betydande risk för deltagaren, kan förvirra studieresultaten eller avsevärt kunna störa deltagarens deltagande i studien. Detta inkluderar anamnes på andra hudåkommor eller sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fysiska undersökningsfynd eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindikerar användning av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller göra deltagare med hög risk för behandlingskomplikationer.
8. Deltagaren har en historia av invasiv cancer under de senaste 5 åren, exklusive icke-melanom hudcancer, stadium I livmoderhalscancer, ductal carcinoma in situ av bröst eller kroniskt lymfocytiskt lymfom (stadium 0).
9. Deltagaren har aktuellt, nyligen (inom 4 veckor efter Baseline-besöket) eller planerat deltagande i en experimentell läkemedelsstudie medan han var inskriven i denna studie.
10. Kvinnliga sexpartner till manliga deltagare som är ovilliga eller oförmögna att följa graviditetsförebyggande åtgärder.