Próba Patidegib Gel 2%, 4% i nośnik w celu zmniejszenia liczby raków podstawnokomórkowych kwalifikujących się do leczenia chirurgicznego u pacjentów z zespołem Gorlina

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik ma od 18 do 85 lat włącznie.
2. Uczestnik musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur badawczych.

3. Uczestnik musi spełniać kryteria diagnostyczne BCNS, w tym pierwsze z wymienionych poniżej głównych kryteriów plus jedno dodatkowe duże kryterium lub pierwsze wymienione poniżej duże kryterium plus 2 z mniejszych kryteriów opisanych poniżej:

   Główne kryteria:

   • Więcej niż 2 histologicznie potwierdzone BCC lub jeden w wieku poniżej 20 lat
   • Zębopochodne keratocysty szczęki potwierdzone badaniem histologicznym
   • Trzy lub więcej zagłębień dłoniowych i/lub podeszwowych
   • Dwupłatkowe zwapnienie sierpa mózgu (jeśli ma mniej niż 20 lat)
   • Zrośnięte, rozdwojone lub wyraźnie rozstawione żebra
   • Krewny pierwszego stopnia z zespołem znamion podstawnokomórkowych
   • Poprawiona mutacja genu 1 (PTCH1) w normalnej tkance

   Kryteria drugorzędne:

   • makrocefalia
   • Wrodzone wady rozwojowe: rozszczep wargi lub podniebienia, wypukłość czołowa, „gruba twarz”, umiarkowany lub ciężki hiperteloryzm
   • Nieprawidłowości szkieletowe: deformacja Sprengla, zaznaczona deformacja klatki piersiowej lub zaznaczona syndaktylia palców
   • Nieprawidłowości radiologiczne: mostkowanie siodła tureckiego, anomalie kręgów, takie jak kręgi połowicze, zrośnięcie lub wydłużenie trzonów kręgów, wady modelujące dłoni i stóp lub płomienne prześwity dłoni lub stóp
   • Włókniak jajnika
   • rdzeniak zarodkowy
4. Uczestnik musi mieć historię łącznie co najmniej 10 BCC obecnych na początku badania i/lub leczonych w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
5. Uczestnik ma w punkcie wyjściowym łącznie co najmniej 5 wcześniej nieleczonych SEB (największa średnica 5 milimetrów [mm] lub większa na twarzy z wyłączeniem nosa i skóry wokół oczu, 9 mm lub większa na obszarach innych niż twarz, z wyłączeniem skóry poniżej kolan) , jak udokumentowano klinicznie przez badacza na początku badania. Nieleczony definiuje się jako brak wcześniejszego leczenia chirurgicznego, miejscowego lub doogniskowego. Wcześniejsze leczenie lekami podawanymi ogólnoustrojowo ponad 6 miesięcy przed punktem wyjściowym nie jest uważane za poprzednie leczenie, o ile nie ma klinicznych dowodów na oporność na doustne inhibitory szlaku hedgehog (HH) (takie jak wismodegib, patidegib i sonidegib). SEB, na które ukierunkowano podstawowe leczenie, nie mogą przekraczać średnicy >2 centymetrów (cm). Co najmniej jeden z tych guzów musi nadawać się do biopsji 2 mm w celu analizy biomarkerów podczas wizyt wyjściowych iw 6. tygodniu. Jeśli uczestnik ma 5 lub więcej SEB twarzy, z wyłączeniem skóry okołooczodołowej i nosa na początku badania, SEB inne niż twarz nie będą SEB ukierunkowane na leczenie.
6. Uczestnik wyraża zgodę na wykonanie biopsji SEB w celu wykrycia biomarkerów i pobranie osocza w celu zmierzenia poziomów leku zgodnie z wymogami protokołu.
7. Uczestnik jest skłonny powstrzymać się od stosowania miejscowych leków na receptę i dostępnych bez recepty, które nie są objęte badaniem, na skórę twarzy oraz w odległości do 5 cm od zabiegu nakierowanych na SEB na inne obszary anatomiczne na czas trwania badania, z wyjątkiem przypadków określonych przez badacza. Dopuszczalne są nawilżacze i emolienty. Uczestnicy będą zachęcani do stosowania kremów przeciwsłonecznych o współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF) 15 lub wyższym co najmniej raz dziennie na wszystkich odsłoniętych miejscach skóry.
8. Uczestniczki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.
9. Jeśli uczestnikiem jest mężczyzna z partnerką seksualną zdolną do zajścia w ciążę, para wyraża zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji w czasie trwania badania i przez miesiąc od ostatniej aplikacji żelu. Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to kobieta dojrzała płciowo, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy), musi zgodzić się na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji przez czas trwania badania i co najmniej 1 miesiąc po ostatnim zastosowaniu badanego leku. Dwie dozwolone formy antykoncepcji definiuje się jako stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) w połączeniu z jedną z następujących metod kontroli urodzeń: obustronne podwiązanie jajowodów; złożone doustne środki antykoncepcyjne (estrogeny i progesteron) lub wszczepione lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne ze stałą dawką przez co najmniej 1 miesiąc przed punktem wyjściowym; hormonalna wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) założona co najmniej 1 miesiąc przed punktem wyjściowym.
10. Uczestnik jest skłonny kontaktować się z ośrodkiem badawczym po każdej wizycie u lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (PSCP), aby przekazać ośrodkowi badawczemu szczegóły dotyczące wizyty i ewentualnego leczenia guzów skóry.
11. Uczestnik jest skłonny zrezygnować z leczenia podstawowych SEB ukierunkowanych na leczenie, z wyjątkiem sytuacji, gdy Badacz i/lub główny opiekun uznają, że opóźnienie w leczeniu może potencjalnie zagrozić zdrowiu uczestnika.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnikiem jest kobieta w wieku rozrodczym. Zakaz ten opiera się na kluczowej roli szlaku HH w embriogenezie, znanym przedklinicznym działaniu teratogennym ogólnoustrojowej cyklopaminy, naturalnie występującego inhibitora SMO, oraz nieznanym poziomie ogólnoustrojowej ekspozycji po miejscowym zastosowaniu u ludzi. Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to kobieta dojrzała płciowo, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (to znaczy nie miała miesiączki w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

2. Uczestnik stosował miejscowe produkty na twarz lub w odległości do 5 cm od leczenia ukierunkowanego na SEB lub terapie ogólnoustrojowe, które mogą zakłócać ocenę badanego leku podczas badania. W szczególności obejmują one wykorzystanie:

   • Miejscowe glikokortykosteroidy 30 dni przed badaniem przesiewowym
   • Retinoidy (takie jak etretynat, izotretynoina, tazaroten, tretinoina, adapalen) ogólnoustrojowo lub miejscowo lub > 5% alfa-hydroksykwasu (takiego jak kwas glikolowy, kwas mlekowy) lub 5-fluorouracyl lub imikwimod (z wyjątkiem miejscowego leczenia pojedynczych BCC) ogólnoustrojowo lub miejscowo na skórę w ciągu 6 miesięcy przed wejściem.
   • Chemioterapia ogólnoustrojowa w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym. (Uwaga: można przeprowadzić terapię terenową z zabiegami stosowanymi miejscowo, o ile nie są one stosowane w odległości 5 cm od guza docelowego).
   • Znane inhibitory szlaku sygnałowego HH (takie jak wismodegib, patidegib i sonidegib) stosowane miejscowo lub ogólnoustrojowo w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
3. Uczestnik ma historię nadwrażliwości na którykolwiek ze składników preparatu badanego leku.
4. Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce podjąć w dobrej wierze starań, aby powrócić na wszystkie wizyty kontrolne i badania.
5. Uczestnik ma niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową.
6. Uczestnik ma klinicznie ważną historię chorób wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby, aktualnego nadużywania alkoholu lub marskości wątroby.
7. Uczestnik znajduje się w jakimkolwiek stanie lub sytuacji, która zdaniem Badacza może narazić uczestnika na znaczne ryzyko, zafałszować wyniki badania lub znacząco zakłócić udział uczestnika w badaniu. Obejmuje to historię innych chorób skóry, dysfunkcję metaboliczną, wyniki badań fizykalnych lub wyniki badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników badania lub sprawić, że uczestnik z dużym ryzykiem powikłań leczenia.
8. U uczestnika wystąpił w ciągu ostatnich 5 lat inwazyjny rak, z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy w stadium I, raka przewodowego in situ piersi lub przewlekłego chłoniaka z limfocytów (stopień 0).
9. Uczestnik ma aktualny, niedawny (w ciągu 4 tygodni od wizyty początkowej) lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku, gdy jest zapisany do tego badania.
10. Partnerki seksualne uczestników płci męskiej, które nie chcą lub nie mogą zastosować się do środków zapobiegania ciąży.