Proef van Patidegib-gel 2%, 4% en vehiculum om het aantal chirurgisch in aanmerking komende basaalcelcarcinomen bij patiënten met het Gorlin-syndroom te verminderen

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer is tussen de 18 en 85 jaar oud.
2. De deelnemer moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan enige studieprocedures.

3. De deelnemer moet voldoen aan de diagnostische criteria voor BCNS, waaronder het eerst vermelde hoofdcriterium hieronder plus één aanvullend hoofdcriterium, of het eerst vermelde hoofdcriterium hieronder plus 2 van de onderstaande minder belangrijke criteria:

   Belangrijkste criteria:

   • Meer dan 2 histologisch bevestigde BCC's of één onder de 20 jaar
   • Odontogene keratocysten van de kaak bewezen door histologie
   • Drie of meer palmaire en/of plantaire pits
   • Bilamellaire verkalking van de falx cerebri (indien minder dan 20 jaar oud)
   • Gefuseerde, gespleten of duidelijk gespreide ribben
   • Eerstegraads familielid met basaalcel-nevus-syndroom
   • Patched 1 (PTCH1) genmutatie in normaal weefsel

   Kleine criteria:

   • Macrocefalie
   • Aangeboren misvormingen: gespleten lip of gehemelte, uitpuilend voorhoofd, "grof gezicht", matig of ernstig hypertelorisme
   • Skeletafwijkingen: sprengel-misvorming, duidelijke pectus-misvorming of duidelijke syndactylie van de cijfers
   • Radiologische afwijkingen: overbrugging van de sella turcica, vertebrale anomalieën zoals hemivertebrae, fusie of verlenging van de wervellichamen, modelleringsdefecten van de handen en voeten, of vlamvormige lucencies van de handen of voeten
   • Eierstokfibroom
   • medulloblastoom
4. De deelnemer moet een voorgeschiedenis hebben van in totaal ten minste 10 BCC's om aanwezig te zijn op de baseline en/of behandeld binnen 24 maanden voorafgaand aan de screening.
5. De deelnemer heeft bij baseline in totaal ten minste 5 niet eerder behandelde SEB's (grootste diameter 5 millimeter [mm] of groter op het gezicht exclusief de neus en periorbitale huid, 9 mm of groter op niet-gezichtsgebieden exclusief de huid onder de knieën) , zoals klinisch gedocumenteerd door de onderzoeker bij baseline. Onbehandeld wordt gedefinieerd als geen eerdere chirurgische of lokale of intralesionale medicamenteuze behandeling. Eerdere behandeling met systemisch toegediende geneesmiddelen meer dan 6 maanden voorafgaand aan de baseline wordt niet als eerdere behandeling beschouwd zolang er geen klinisch bewijs was van resistentie tegen orale hedgehog (HH)-pathway-remmers (zoals vismodegib, patidegib en sonidegib). Baseline-behandelingsgerichte SEB's mogen een diameter van> 2 centimeter (cm) niet overschrijden. Ten minste één van deze tumoren moet geschikt zijn voor een ponsbiopsie van 2 mm voor biomarkeranalyse bij baseline- en week 6-bezoeken. Als een deelnemer 5 of meer gezichts-, met uitzondering van de periorbitale en neushuid, SEB's bij baseline heeft, zijn niet-gezichts-SEB's geen behandelingsgerichte SEB's.
6. De deelnemer is bereid om biopsie van SEB's te laten uitvoeren voor biomarkers en plasma dat moet worden verzameld om de medicijnniveaus te meten, zoals vereist in het protocol.
7. De deelnemer is bereid om tijdens de duur van het onderzoek af te zien van het aanbrengen van niet op het onderzoek betrekking hebbende lokale geneesmiddelen en vrij verkrijgbare medicijnen op de gezichtshuid en binnen 5 cm van de behandeling gerichte SEB's op andere anatomische gebieden, behalve zoals voorgeschreven door de onderzoeker. Moisturizers en verzachtende middelen zijn toegestaan. Deelnemers worden aangemoedigd om ten minste eenmaal per dag zonnebrandcrème met een zonnebrandbeschermingsfactor (SPF) 15 of hoger te gebruiken op alle blootgestelde huidplaatsen.
8. Vrouwelijke deelnemers moeten bij Screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
9. Als de deelnemer een man is met een vrouwelijke seksuele partner die zwanger kan worden, is het paar bereid om twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de duur van de proef en gedurende een maand na de laatste toepassing van de gel. Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. op enig moment menstrueerde in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden), moet instemmen met het gebruik van 2 effectieve anticonceptiemethoden voor de duur van het onderzoek en ten minste 1 maand na de laatste toepassing van het onderzoeksgeneesmiddel. De twee toegestane vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als het gebruik van een barrièremethode van anticonceptie (condoom met zaaddodend middel) in combinatie met een van de volgende methoden van anticonceptie: bilaterale afbinding van de eileiders; gecombineerde orale anticonceptiva (oestrogenen en progesteron) of geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiva met een stabiele dosis gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan Baseline; hormonaal spiraaltje (IUD) dat ten minste 1 maand vóór de baseline is ingebracht.
10. De deelnemer is bereid om na elk bezoek aan de primaire huidarts (PSCP) contact op te nemen met het studiecentrum om de details van het bezoek aan het studiecentrum en eventuele behandeling van huidtumoren door te geven.
11. De deelnemer is bereid om af te zien van de behandeling van de op de behandeling gerichte baseline SEB's, behalve wanneer de onderzoeker en/of eerstelijnszorgverlener van mening is dat uitstel van de behandeling mogelijk de gezondheid van de deelnemer in gevaar kan brengen.

Uitsluitingscriteria:

1. De deelnemer is een vrouw in de vruchtbare leeftijd. Dit voorschrift is gebaseerd op de sleutelrol van de HH-route in de embryogenese, de bekende preklinische teratogene effecten van systemische cyclopamine, een natuurlijk voorkomende remmer van SMO, en het onbekende niveau van systemische blootstelling na lokale toepassing bij mensen. Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. op enig moment menstrueerde in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).

2. De deelnemer heeft lokale producten gebruikt in het gezicht of binnen 5 cm van een behandeling gericht op SEB of systemische therapieën die de evaluatie van de studiemedicatie tijdens de studie zouden kunnen verstoren. Deze omvatten met name het gebruik van:

   • Topische glucocorticoïden 30 dagen voorafgaand aan de screening
   • Retinoïden (zoals etretinaat, isotretinoïne, tazaroteen, tretinoïne, adapaleen) systemisch of topisch of > 5% van een alfahydroxyzuur (zoals glycolzuur, melkzuur) of 5-fluorouracil of imiquimod (behalve als topische behandeling voor afzonderlijke BCC's) systemisch of topisch op de huid gedurende de 6 maanden voorafgaand aan de intrede.
   • Systemische chemotherapie binnen een jaar voorafgaand aan de screening. (Opmerking: veldtherapie met lokaal toegepaste behandelingen kan worden gedaan zolang ze niet binnen 5 cm van een op behandeling gerichte tumor worden toegepast).
   • Bekende remmers van de HH-signaalroute (zoals vismodegib, patidegib en sonidegib) topisch of systemisch binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek.
3. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de ingrediënten in de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. De deelnemer kan of wil niet te goeder trouw proberen terug te komen voor alle vervolgbezoeken en tests.
5. De deelnemer heeft een ongecontroleerde systemische ziekte.
6. De deelnemer heeft een klinisch belangrijke voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.
7. De deelnemer heeft een aandoening of situatie die naar de mening van de onderzoeker de deelnemer een aanzienlijk risico kan opleveren, de onderzoeksresultaten kan verstoren of de deelname van de deelnemer aan het onderzoek aanzienlijk kan verstoren. Dit omvat een voorgeschiedenis van andere huidaandoeningen of -ziekten, metabole disfunctie, bevindingen van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden of de deelnemer met een hoog risico op behandelingscomplicaties.
8. De deelnemer heeft in de afgelopen 5 jaar een voorgeschiedenis van invasieve kanker, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker stadium I, ductaal carcinoom in situ van de borst of chronisch lymfocytisch lymfoom (stadium 0).
9. De deelnemer heeft een huidige, recente (binnen 4 weken na baselinebezoek) of geplande deelname aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek terwijl hij aan dit onderzoek deelnam.
10. Vrouwelijke seksuele partner(s) van mannelijke deelnemers die de maatregelen ter voorkoming van zwangerschap niet willen of kunnen naleven.