Pembrolizumab v léčbě minimálního reziduálního onemocnění u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Všichni jedinci musí mít diagnózu ALL buď B-buněk, T-buněk nebo smíšených (tj. B/T linie)
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem

• Přítomnost MRD (definovaná jako < 5 % blastů v kostní dřeni podle morfologického hodnocení a žádné klinicky zjevné extramedulární onemocnění, ale s kvantifikovatelně měřitelným onemocněním, jak bylo hodnoceno pomocí MFC nebo PCR) za kterékoli z následujících okolností:

  • Přetrvávání MRD >= 11 týdnů po zahájení počáteční terapie
  • Perzistence MRD >= 2 týdny po zahájení záchranné terapie, popř
  • MRD se kdykoli znovu objeví
• U pacientů s onemocněním s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+), kteří byli dříve léčeni >= 1 inhibitorem kinázy Abelson (ABL) (např. imatinib, dasatinib atd.) nebo pro takovou léčbu nejsou způsobilí
• dříve dostávali blinatumomab nebo pro ně nejsou způsobilí; nezpůsobilost bude zahrnovat (mimo jiné) nemoc s negativním shlukem diferenciace 19 (CD19), odmítnutí pojistného krytí, rozhodnutí lékaře a/nebo odmítnutí pacienta
• Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného aspirátu kostní dřeně a/nebo biopsie; nově získaný je definován jako vzorek získaný do 28 dnů před zahájením léčby v den 1; subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nedostupné nebo obavy o bezpečnost subjektu), mohou odevzdat archivovaný vzorek pouze po dohodě s hlavním řešitelem (PI)
• Mít výkonnostní stav 0 až 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 /mcL (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 50 000 /mcL (provedeno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby) (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl])
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby )
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní, nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumaného nového léku a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má známou anamnézu aktivní bacilové tuberkulózy (TB)
• Má známou přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: jedinci s neuropatií =< 2. stupně nebo s hematologickou toxicitou, která se zotavila na úrovně nad úroveň uvedenou v kritériu pro zařazení, jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velkou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku léčby)
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známou aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS) a/nebo leukemickou meningitidu; subjekty s dříve léčenou leukémií CNS se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (např. bez známek aktivního onemocnění zobrazením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu) a nemají žádné známky leukémie blasty při analýze mozkomíšního moku (CSF)
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy

• Již dříve podstoupil alogenní transplantaci krvetvorných buněk, pokud nejsou splněna následující kritéria:

  • K detekci MRD došlo >= 21 dní od infuze kmenových buněk
  • Žádné aktivní GVHD
  • Při systémové léčbě steroidy =< 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
  • Přerušil systémovou imunosupresivní léčbu >= 7 dní před první dávkou pembrolizumabu

• Dříve dostával jiné formy buněčné imunoterapie (např. T buňky modifikované chimérickým antigenním receptorem [CAR]), pokud nejsou splněna následující kritéria:

  • Detekce MRD nastala >= 21 dní od infuze buněk
  • Jakékoli specifické projevy syndromu uvolnění cytokinů nebo neurologické toxicity, které lze připsat buněčné terapii, zcela vymizely (tj. < stupeň 1)
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu; antimikrobiální profylaxe bude povolena podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje okamžikem udělení souhlasu až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Podstoupil předchozí léčbu jakýmkoli inhibitorem imunitního kontrolního bodu
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový proteinový antigen viru hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie * Poznámka: injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny