Tipifarnib u pacientů s myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt je starší 18 let.
• Zdokumentovaný patologický důkaz MDS definovaný kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO).

• Musí mít anémii závislou na transfuzi, která splňuje následující kritéria:

  1. Průměrná potřeba transfuze ≥ 2 jednotky za 28 dní u zabalených červených krvinek potvrzená po dobu minimálně 112 dnů bezprostředně před cyklem 1, dnem 1.
  2. Žádných po sobě jdoucích 56 dnů, které byly bez transfuze erytrocytů během 112 dnů bezprostředně předcházejících cyklu 1, den 1.
  3. Hladiny hemoglobinu v době nebo do 7 dnů před transfuzí musí být ≤ 9,0 g/dl, aby se transfuze kvalifikovaly jako požadované pro účely poskytnutí důkazu anémie závislé na transfuzi.

• Musí nereagovat nebo vzdorovat látkám stimulujícím erytropoézu (ESA) na základě jednoho z následujících:

  1. Závislost na transfuzi u subjektů dříve léčených ESA (vyžaduje minimální studii ESA > 40 000 U/týden rekombinantního lidského erytropoetinu (rHuEPO) x 8 týdnů nebo ekvivalentní dávka darbepoetinu nebo jiného erytropoetinu), nebo
  2. Hladina erytropoetinu v séru > 500 mU/ml u subjektů dříve neléčených ESA.
• Kategorie rizika velmi nízká, nízká nebo střední (revidovaný mezinárodní prognostický skórovací systém, IPSS-R)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Subjekty nemají žádnou známou kurativní léčbu.
• Nejméně 1 týden od posledního režimu systémové terapie před 1. cyklem dne 1. Subjekty se musí zotavit na NCI CTCAE v. 4.03 < stupeň 2 ze všech akutních toxicit (s výjimkou toxicit stupně 2, které sponzor a nepovažují za bezpečnostní riziko Zkoušející) nebo toxicitu musí zkoušející považovat za nevratnou.

• Přijatelná hematologická funkce:

  1. Absolutní počet neutrofilů > 500/mm3
  2. Počet krevních destiček > 25 000/mm3

• Přijatelná funkce jater:

  1. Celkový nebo přímý bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (x ULN); se nevztahuje na subjekty s Gilbertovým syndromem diagnostikovaným podle institucionálních směrnic.
  2. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
• Přijatelná renální funkce se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtenou clearance kreatininu ≥ 60 ml/min s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce nebo vzorců modifikace diety u onemocnění ledvin.

• Ženské subjekty musí být buď:

  1. Neplodný (chirurgicky sterilizovaný nebo alespoň 2 roky po menopauze); nebo
  2. Pokud je pacientka ve fertilním věku, musí používat vhodnou metodu antikoncepce sestávající z dvoubariérové ​​metody nebo jedné bariérové ​​metody se spermicidem nebo nitroděložním tělískem. Ženy i muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu 2 týdnů před screeningem, během a alespoň 4 týdny po poslední dávce studovaného léku. Ženské subjekty musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 72 hodin před zahájením studijní medikace.
  3. Nekojit kdykoli během studie.

Kritéria vyloučení:

• Známá předchozí progrese do akutní myeloidní leukémie (AML), definovaná nejméně 20 % blastů v krvi nebo kostní dřeni.
• Myelodysplastický nebo myeloproliferativní syndrom jiný než MDS.
• Více než dvě předchozí systémové léčby MDS. Předchozí systémové terapie jsou ty, které byly podávány ve standardních dávkách po dobu alespoň jednoho úplného léčebného cyklu.
• Předcházející cytoredukční terapie.
• Použití ESA během 4 týdnů před cyklem 1 Den 1.
• Účast v jakékoli intervenční studii během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) cyklu 1, den 1.
• Pokračující léčba protirakovinnou látkou pro MDS není v tomto protokolu uvažována.
• Předchozí léčba (alespoň 1 úplný léčebný cyklus) inhibitorem farnesyltransferázy.
• Klinicky významná anémie způsobená nedostatkem železa, B12 nebo folátu nebo autoimunitní nebo dědičná hemolytická anémie nebo gastrointestinální krvácení. Pokud není k dispozici dřeňové barvení na železo, saturace transferinu (železo/celková vazebná kapacita železa Fe/TIBC) musí být >20 % nebo sérový feritin musí být >100 ng/dl.
• Aktivní onemocnění koronárních tepen vyžadující léčbu, infarkt myokardu během předchozího roku, městnavé srdeční selhání III. nebo vyššího stupně New York Heart Association, cerebrovaskulární záchvat v předchozím roce nebo současná závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu s výjimkou fibrilace síní.
• Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, během 2 týdnů před 1. cyklem 1. den, bez úplného zotavení.
• Aktivní, souběžná malignita vyžadující ozařování, chemoterapii nebo imunoterapii (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, adjuvantní hormonální terapie rakoviny prsu a hormonální léčby rakoviny prostaty citlivé na kastraci).
• Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Subjekty, které vykazovaly alergické reakce na tipifarnib nebo strukturní sloučeniny podobné tipifarnibu nebo na jeho pomocné látky.
• Doprovodné onemocnění nebo stav, který by mohl interferovat s prováděním studie, nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro subjekt v této studii.
• Subjekt má právní nezpůsobilost nebo omezenou způsobilost k právním úkonům.
• Významně změněný mentální stav, který by omezoval pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu a soulad s požadavky tohoto protokolu. Neochota nebo neschopnost dodržet protokol studie z jakéhokoli důvodu.