Tipifarnib em indivíduos com síndromes mielodisplásicas

Critério de inclusão:

• Sujeito tem pelo menos 18 anos de idade.
• Evidência patológica documentada de SMD conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS)

• Deve ter anemia dependente de transfusão que atenda aos seguintes critérios:

  1. Necessidade média de transfusão de ≥ 2 unidades por 28 dias de hemácias compactadas confirmadas por um mínimo de 112 dias imediatamente anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.
  2. Nenhum 56 dias consecutivos sem transfusão de hemácias durante os 112 dias imediatamente anteriores ao Ciclo 1, Dia 1.
  3. Os níveis de hemoglobina no momento ou dentro de 7 dias antes das transfusões devem ter sido ≤ 9,0 g/dL para que as transfusões sejam qualificadas como necessárias para o propósito de fornecer evidência de anemia dependente de transfusão.

• Deve ser não responsivo ou refratário aos agentes estimuladores da eritropoiese (AEE), com base em um dos seguintes:

  1. Dependência de transfusão em indivíduos previamente tratados com um ESA (requer um teste mínimo de ESA de > 40.000 U/semana de eritropoietina humana recombinante (rHuEPO) x 8 semanas ou dose equivalente de darbepoetina ou outro agente de eritropoetina), ou
  2. Nível sérico de eritropoetina > 500 mU/mL em indivíduos não tratados previamente com AEE.
• Categoria de risco muito baixa, baixa ou intermediária (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Os indivíduos não têm tratamento curativo conhecido.
• Pelo menos 1 semana desde o último regime de terapia sistêmica antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os indivíduos devem ter recuperado para NCI CTCAE v. 4.03 < Grau 2 de todas as toxicidades agudas (excluindo toxicidades de Grau 2 que não são consideradas um risco de segurança pelo Patrocinador e Investigador) ou toxicidade deve ser considerada irreversível pelo Investigador.

• Função hematológica aceitável:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos > 500/mm3
  2. Contagem de plaquetas > 25.000/mm3

• Função hepática aceitável:

  1. Bilirrubina total ou direta ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN); não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert diagnosticados de acordo com as diretrizes institucionais.
  2. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN.
• Função renal aceitável com creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou uma depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min usando as fórmulas Cockcroft-Gault ou Modificação da Dieta na Doença Renal.

• As mulheres devem ser:

  1. Sem potencial para engravidar (esterilizado cirurgicamente ou pelo menos 2 anos após a menopausa); ou
  2. Se tiver potencial para engravidar, a participante deve usar um método contraceptivo adequado que consiste em método de duas barreiras ou método de barreira única com espermicida ou dispositivo intra-uterino. Tanto mulheres quanto homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado por 2 semanas antes da triagem, durante e pelo menos 4 semanas após a última dose da medicação do estudo. Os indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início da medicação do estudo.
  3. Não amamentar em nenhum momento durante o estudo.

Critério de exclusão:

• Progressão prévia conhecida para leucemia mielóide aguda (LMA), definida por pelo menos 20% de blastos no sangue ou na medula óssea.
• Síndrome mielodisplásica ou mieloproliferativa diferente de SMD.
• Mais de dois tratamentos sistêmicos anteriores para SMD. Terapias sistêmicas anteriores são aquelas que foram recebidas em doses padrão por pelo menos um ciclo completo de tratamento.
• Terapia citorredutora prévia.
• Uso de um AEE nas 4 semanas anteriores ao Ciclo 1 Dia 1.
• Participação em qualquer estudo de intervenção dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) do Ciclo 1 Dia 1.
• Tratamento contínuo com um agente anticancerígeno para MDS não contemplado neste protocolo.
• Tratamento prévio (pelo menos 1 ciclo completo de tratamento) com um inibidor da farnesiltransferase.
• Anemia clinicamente significativa devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal. Se a coloração da medula para ferro não estiver disponível, a saturação de transferrina (ferro/capacidade total de ligação de ferro Fe/TIBC) deve ser >20% ou a ferritina sérica deve ser >100 ng/dL.
• Doença arterial coronariana ativa que requer tratamento, infarto do miocárdio no ano anterior, insuficiência cardíaca congestiva grau III da New York Heart Association, ataque cerebrovascular no ano anterior ou arritmia cardíaca grave atual que requer medicação, exceto fibrilação atrial.
• Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1, sem recuperação completa.
• Malignidade concomitante ativa que requer radiação, quimioterapia ou imunoterapia (excluindo câncer de pele não melanoma, terapia hormonal adjuvante para câncer de mama e tratamento hormonal para câncer de próstata sensível à castração).
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, que requerem terapia sistêmica. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.
• Indivíduos que exibiram reações alérgicas ao tipifarnib, ou compostos estruturais semelhantes ao tipifarnib ou aos seus excipientes.
• Doença ou condição concomitante que possa interferir na condução do estudo ou que, na opinião do investigador, represente um risco inaceitável para o sujeito deste estudo.
• O sujeito tem incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
• Estado mental significativamente alterado que limitaria a compreensão ou prestação de consentimento informado e o cumprimento dos requisitos deste protocolo. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir o protocolo do estudo por qualquer motivo.