Tipifarnib in soggetti con sindromi mielodisplastiche

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha almeno 18 anni di età.
• Evidenza patologica documentata di MDS come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

• Deve avere un'anemia trasfusione-dipendente che soddisfi i seguenti criteri:

  1. Necessità media di trasfusioni di ≥ 2 unità per 28 giorni di RBC concentrati confermati per un minimo di 112 giorni immediatamente precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
  2. Nessun 56 giorni consecutivi senza trasfusioni di globuli rossi durante i 112 giorni immediatamente precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
  3. I livelli di emoglobina al momento o entro 7 giorni prima delle trasfusioni devono essere stati ≤ 9,0 g/dL affinché le trasfusioni siano qualificate come richieste allo scopo di fornire evidenza di anemia trasfusione-dipendente.

• Deve essere non responsivo o refrattario agli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA), in base a uno dei seguenti:

  1. Dipendenza da trasfusione in soggetti precedentemente trattati con un ESA (richiede uno studio ESA minimo di > 40.000 U/settimana di eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO) x 8 settimane o dose equivalente di darbepoetina o altro agente eritropoietinico), o
  2. Livello sierico di eritropoietina > 500 mU/mL in soggetti non precedentemente trattati con un ESA.
• Categoria di rischio molto basso, basso o intermedio (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• I soggetti non hanno alcun trattamento curativo noto.
• Almeno 1 settimana dall'ultimo regime di terapia sistemica prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I soggetti devono essersi ripresi a NCI CTCAE v. 4.03 < Grado 2 da tutte le tossicità acute (escluse le tossicità di Grado 2 che non sono considerate un rischio per la sicurezza dallo Sponsor e Sperimentatore) o tossicità deve essere considerata irreversibile dallo Sperimentatore.

• Funzione ematologica accettabile:

  1. Conta assoluta dei neutrofili > 500/mm3
  2. Conta piastrinica > 25.000/mm3

• Funzionalità epatica accettabile:

  1. Bilirubina totale o diretta ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN); non si applica ai soggetti con sindrome di Gilbert diagnosticata secondo le linee guida istituzionali.
  2. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
• Funzionalità renale accettabile con creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o una clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min utilizzando le formule di Cockcroft-Gault o modifica della dieta nella malattia renale.

• I soggetti di sesso femminile devono essere:

  1. Di potenziale non fertile (sterilizzati chirurgicamente o in post-menopausa da almeno 2 anni); O
  2. Se in età fertile, il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo adeguato costituito da un metodo a due barriere o un metodo a barriera con uno spermicida o un dispositivo intrauterino. Sia i soggetti di sesso femminile che quelli di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per 2 settimane prima dello screening, durante e almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
  3. Non allattare al seno in qualsiasi momento durante lo studio.

Criteri di esclusione:

• Pregressa progressione nota verso la leucemia mieloide acuta (AML), definita da almeno il 20% di blasti nel sangue o nel midollo osseo.
• Sindrome mielodisplastica o mieloproliferativa diversa da MDS.
• Più di due precedenti trattamenti sistemici per MDS. Le terapie sistemiche precedenti sono quelle che sono state ricevute a dosi standard per almeno un ciclo di trattamento completo.
• Precedente terapia citoriduttiva.
• Utilizzo di un ESA entro le 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
• Partecipazione a qualsiasi studio interventistico entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) del Ciclo 1 Giorno 1.
• Trattamento in corso con un agente antitumorale per MDS non contemplato in questo protocollo.
• Trattamento precedente (almeno 1 ciclo di trattamento completo) con un inibitore della farnesiltransferasi.
• Anemia clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, anemia emolitica autoimmune o ereditaria o sanguinamento gastrointestinale. Se la colorazione midollare per il ferro non è disponibile, la saturazione della transferrina (ferro/capacità di legame del ferro totale Fe/TIBC) deve essere >20% o la ferritina sierica deve essere >100 ng/dL.
• Malattia coronarica attiva che richiede trattamento, infarto del miocardio nell'anno precedente, insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association, attacco cerebrovascolare nell'anno precedente o aritmia cardiaca grave in corso che richiede farmaci ad eccezione della fibrillazione atriale.
• Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, senza recupero completo.
• Tumore maligno attivo e concomitante che richiede radiazioni, chemioterapia o immunoterapia (esclusi il cancro della pelle non melanoma, la terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno e il trattamento ormonale per il cancro alla prostata sensibile alla castrazione).
• Infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono una terapia sistemica. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o epatite C.
• Soggetti che hanno mostrato reazioni allergiche al tipifarnib, o composti strutturali simili al tipifarnib o ai suoi eccipienti.
• Malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire con la conduzione dello studio o che, a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il soggetto in questo studio.
• Il soggetto ha incapacità legale o capacità giuridica limitata.
• Stato mentale significativamente alterato che limiterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo. Riluttanza o incapacità di rispettare il protocollo di studio per qualsiasi motivo.