Tipifarnib chez les sujets atteints de syndromes myélodysplasiques

Critère d'intégration:

• Le sujet est âgé d'au moins 18 ans.
• Preuve pathologique documentée de SMD telle que définie par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)

• Doit avoir une anémie dépendante des transfusions qui répond aux critères suivants :

  1. Besoin moyen de transfusion de ≥ 2 unités par 28 jours de concentré de globules rouges confirmés pendant au moins 112 jours précédant immédiatement le cycle 1, jour 1.
  2. Aucun 56 jours consécutifs sans transfusion de globules rouges au cours des 112 jours précédant immédiatement le cycle 1, jour 1.
  3. Les taux d'hémoglobine au moment ou dans les 7 jours précédant les transfusions doivent avoir été ≤ 9,0 g/dL pour que les transfusions soient qualifiées comme requis dans le but de fournir la preuve d'une anémie dépendante des transfusions.

• Doit être insensible ou réfractaire aux agents stimulant l'érythropoïèse (ASE), selon l'un des critères suivants :

  1. Dépendance transfusionnelle chez les sujets précédemment traités avec un ASE (nécessite un essai minimum d'ASE de > 40 000 U/semaine d'érythropoïétine humaine recombinante (rHuEPO) x 8 semaines ou une dose équivalente de darbepoetin ou d'un autre agent de l'érythropoïétine), ou
  2. Taux d'érythropoïétine sérique > 500 mU/mL chez les sujets n'ayant pas été préalablement traités avec un ASE.
• Catégorie de risque très faible, faible ou intermédiaire (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Les sujets n'ont aucun traitement curatif connu.
• Au moins 1 semaine depuis le dernier schéma thérapeutique systémique avant le cycle 1 jour 1. Les sujets doivent avoir récupéré au NCI CTCAE v. 4.03 < Grade 2 de toutes les toxicités aiguës (à l'exclusion des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité par le commanditaire et Chercheur) ou la toxicité doit être jugée irréversible par le Chercheur.

• Fonction hématologique acceptable :

  1. Nombre absolu de neutrophiles > 500/mm3
  2. Numération plaquettaire > 25 000/mm3

• Fonction hépatique acceptable :

  1. Bilirubine totale ou directe ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) ; ne s'applique pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert diagnostiqué selon les directives institutionnelles.
  2. AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction rénale acceptable avec créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min en utilisant les formules Cockcroft-Gault ou Modification du régime alimentaire dans les maladies rénales.

• Les sujets féminins doivent être soit :

  1. De potentiel de non-procréation (stérilisé chirurgicalement ou au moins 2 ans après la ménopause); ou
  2. Si en âge de procréer, le sujet doit utiliser une méthode de contraception adéquate consistant en une méthode à deux barrières ou une méthode à barrière avec un spermicide ou un dispositif intra-utérin. Les sujets féminins et masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant 2 semaines avant le dépistage, pendant et au moins 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude.
  3. Ne pas allaiter à aucun moment de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Progression antérieure connue vers la leucémie myéloïde aiguë (LMA), définie par au moins 20 % de blastes dans le sang ou la moelle osseuse.
• Syndrome myélodysplasique ou myéloprolifératif autre que le SMD.
• Plus de deux traitements systémiques antérieurs pour le SMD. Les traitements systémiques antérieurs sont ceux qui ont été reçus à des doses standard pendant au moins un cycle de traitement complet.
• Traitement cytoréducteur antérieur.
• Utilisation d'un ASE dans les 4 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1.
• Participation à toute étude interventionnelle dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) du cycle 1 jour 1.
• Traitement en cours avec un agent anticancéreux pour le SMD non envisagé dans ce protocole.
• Traitement antérieur (au moins 1 cycle de traitement complet) avec un inhibiteur de la farnésyltransférase.
• Anémie cliniquement significative due à une carence en fer, en B12 ou en folate, ou à une anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou à une hémorragie gastro-intestinale. Si la coloration médullaire pour le fer n'est pas disponible, la saturation de la transferrine (fer/capacité de liaison du fer total Fe/TIBC) doit être > 20 % ou la ferritine sérique doit être > 100 ng/dL.
• Maladie coronarienne active nécessitant un traitement, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente, insuffisance cardiaque congestive de grade III ou supérieur de la New York Heart Association, attaque cérébro-vasculaire au cours de l'année précédente ou arythmie cardiaque grave actuelle nécessitant des médicaments, à l'exception de la fibrillation auriculaire.
• Chirurgie majeure, autre qu'une chirurgie diagnostique, dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1, sans récupération complète.
• Tumeur maligne active concomitante nécessitant une radiothérapie, une chimiothérapie ou une immunothérapie (à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome, de l'hormonothérapie adjuvante du cancer du sein et du traitement hormonal du cancer de la prostate sensible à la castration).
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives, non contrôlées, nécessitant un traitement systémique. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
• Sujets ayant présenté des réactions allergiques au tipifarnib ou à des composés structuraux similaires au tipifarnib ou à ses excipients.
• Maladie ou affection concomitante qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le sujet de cette étude.
• Le sujet a une incapacité juridique ou une capacité juridique limitée.
• État mental significativement altéré qui limiterait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole. Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.