Tipifarnib bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt ist mindestens 18 Jahre alt.
• Dokumentierter pathologischer Nachweis von MDS gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

• Muss eine transfusionsabhängige Anämie haben, die die folgenden Kriterien erfüllt:

  1. Durchschnittlicher Transfusionsbedarf von ≥ 2 Einheiten pro 28 Tage verpackter Erythrozyten, bestätigt für mindestens 112 Tage unmittelbar vor Zyklus 1 Tag 1.
  2. Keine aufeinanderfolgenden 56 Tage ohne Erythrozytentransfusionen während der 112 Tage unmittelbar vor Zyklus 1 Tag 1.
  3. Der Hämoglobinspiegel zum Zeitpunkt oder innerhalb von 7 Tagen vor Transfusionen muss ≤ 9,0 g/dl gewesen sein, damit die Transfusionen als erforderlich für den Nachweis einer transfusionsabhängigen Anämie gelten.

• Muss nicht auf Erythropoese-stimulierende Mittel (ESA) ansprechen oder refraktär sein, basierend auf einem der folgenden Gründe:

  1. Transfusionsabhängigkeit bei Patienten, die zuvor mit einem ESA behandelt wurden (erfordert eine mindestens ESA-Studie mit > 40.000 E/Woche rekombinantem humanem Erythropoietin (rHuEPO) x 8 Wochen oder einer äquivalenten Dosis von Darbepoetin oder einem anderen Erythropoietin-Wirkstoff) oder
  2. Serum-Erythropoetin-Spiegel von > 500 mU/ml bei Patienten, die zuvor nicht mit einem ESA behandelt wurden.
• Risikokategorie sehr gering, gering oder mittel (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Die Probanden haben keine bekannte heilende Behandlung.
• Mindestens 1 Woche seit dem letzten systemischen Therapieschema vor Zyklus 1 Tag 1. Die Probanden müssen sich von allen akuten Toxizitäten (mit Ausnahme von Toxizitäten des Grades 2, die vom Sponsor nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden) auf NCI CTCAE v. 4.03 < Grad 2 erholt haben und Prüfarzt) oder Toxizität muss vom Prüfarzt als irreversibel angesehen werden.

• Akzeptable hämatologische Funktion:

  1. Absolute Neutrophilenzahl > 500/mm3
  2. Thrombozytenzahl > 25.000/mm3

• Akzeptable Leberfunktion:

  1. Gesamt- oder direktes Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (x ULN); gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom, die gemäß den Richtlinien der Institution diagnostiziert wurden.
  2. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
• Akzeptable Nierenfunktion mit Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder einer berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Formeln nach Cockcroft-Gault oder Modification of Diet in Renal Disease.

• Weibliche Probanden müssen entweder:

  1. im nicht gebärfähigen Alter (chirurgisch sterilisiert oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause); oder
  2. Im gebärfähigen Alter muss die Patientin eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, die aus einer Zwei-Barrieren-Methode oder einer Barrieremethode mit einem Spermizid oder Intrauterinpessar besteht. Sowohl weibliche als auch männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, 2 Wochen vor dem Screening, während und mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Weibliche Probanden müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
  3. Stillen zu keinem Zeitpunkt während der Studie.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte vorangegangene Progression zu akuter myeloischer Leukämie (AML), definiert durch mindestens 20 % Blasten im Blut oder Knochenmark.
• Anderes myelodysplastisches oder myeloproliferatives Syndrom als MDS.
• Mehr als zwei vorherige systemische Behandlungen für MDS. Frühere systemische Therapien sind solche, die in Standarddosen für mindestens einen vollständigen Behandlungszyklus erhalten wurden.
• Vorherige zytoreduktive Therapie.
• Anwendung eines ESS innerhalb der 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Teilnahme an einer Interventionsstudie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) von Zyklus 1 Tag 1.
• Fortlaufende Behandlung mit einem Antikrebsmittel für MDS, das in diesem Protokoll nicht vorgesehen ist.
• Vorbehandlung (mindestens 1 vollständiger Behandlungszyklus) mit einem Farnesyltransferase-Hemmer.
• Klinisch signifikante Anämie aufgrund von Eisen-, B12- oder Folatmangel oder autoimmuner oder hereditärer hämolytischer Anämie oder gastrointestinaler Blutung. Wenn keine Markfärbung für Eisen verfügbar ist, muss die Transferrinsättigung (Eisen/Gesamteisenbindungskapazität Fe/TIBC) > 20 % oder das Serumferritin > 100 ng/dL sein.
• Aktive behandlungsbedürftige koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association, zerebrovaskuläre Attacke innerhalb des Vorjahres oder aktuelle schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, außer Vorhofflimmern.
• Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ohne vollständige Genesung.
• Aktive, gleichzeitig auftretende maligne Erkrankung, die Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie erfordert (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs und Hormonbehandlung bei kastrationsempfindlichem Prostatakrebs).
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder eine aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Patienten, die allergische Reaktionen auf Tipifarnib oder strukturelle Verbindungen gezeigt haben, die Tipifarnib oder seinen Hilfsstoffen ähneln.
• Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Studienteilnehmer darstellen würden.
• Der Proband ist geschäftsunfähig oder beschränkt geschäftsfähig.
• Signifikant veränderter mentaler Status, der das Verständnis oder die Erteilung der Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls einschränken würde. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll aus irgendeinem Grund einzuhalten.