Tipifarnib bij proefpersonen met myelodysplastische syndromen

Inclusiecriteria:

• Onderwerp is minimaal 18 jaar oud.
• Gedocumenteerd pathologisch bewijs van MDS zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

• Moet transfusie-afhankelijke bloedarmoede hebben die aan de volgende criteria voldoet:

  1. Gemiddelde transfusievereiste van ≥ 2 eenheden per 28 dagen bevestigde RBC's gedurende minimaal 112 dagen onmiddellijk voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
  2. Geen opeenvolgende 56 dagen RBC-transfusievrij tijdens de 112 dagen onmiddellijk voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
  3. Het hemoglobinegehalte op het moment van of binnen 7 dagen voorafgaand aan transfusies moet ≤ 9,0 g/dl zijn geweest om de transfusies te kwalificeren als vereist voor het leveren van bewijs van transfusieafhankelijke anemie.

• Moet niet reageren op of ongevoelig zijn voor erytropoëse-stimulerende middelen (ESA), op basis van een van de volgende:

  1. Transfusieafhankelijkheid bij proefpersonen die eerder zijn behandeld met een ESA (vereist een minimale ESA-studie van > 40.000 E/week recombinant humaan erytropoëtine (rHuEPO) x 8 weken of een equivalente dosis darbepoëtine of een ander erytropoëtinemiddel), of
  2. Serum erytropoëtinespiegel van > 500 mU/ml bij proefpersonen die niet eerder met een ESA zijn behandeld.
• Risicocategorie zeer laag, laag of gemiddeld (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
• Onderwerpen hebben geen bekende curatieve behandeling.
• Ten minste 1 week sinds het laatste systemische therapieregime voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Proefpersonen moeten hersteld zijn tot NCI CTCAE v. 4.03 < Graad 2 van alle acute toxiciteiten (met uitzondering van graad 2 toxiciteiten die door de sponsor niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd en Onderzoeker) of toxiciteit moet door de Onderzoeker als onomkeerbaar worden beschouwd.

• Aanvaardbare hematologische functie:

  1. Absoluut aantal neutrofielen > 500/mm3
  2. Aantal bloedplaatjes > 25.000/mm3

• Aanvaardbare leverfunctie:

  1. Totaal of direct bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (x ULN); is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert, gediagnosticeerd volgens de richtlijnen van de instelling.
  2. ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
• Aanvaardbare nierfunctie met serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of een berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min met behulp van de formules van Cockcroft-Gault of Modification of Diet in Renal Disease.

• Vrouwelijke proefpersonen moeten zijn:

  1. Van niet-vruchtbaar potentieel (chirurgisch gesteriliseerd of ten minste 2 jaar na de menopauze); of
  2. Als de patiënt zwanger kan worden, moet hij een adequate anticonceptiemethode gebruiken, bestaande uit een methode met twee barrières of één barrièremethode met een zaaddodend middel of spiraaltje. Zowel vrouwelijke als mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende 2 weken voorafgaand aan de screening, tijdens en ten minste 4 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Vrouwelijke proefpersonen moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiemedicatie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
  3. Geen borstvoeding geven op enig moment tijdens het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende eerdere progressie naar acute myeloïde leukemie (AML), gedefinieerd door ten minste 20% blasten in het bloed of beenmerg.
• Myelodysplastisch of myeloproliferatief syndroom anders dan MDS.
• Meer dan twee eerdere systemische behandelingen voor MDS. Eerdere systemische therapieën zijn therapieën die gedurende ten minste één volledige behandelingscyclus in standaarddoses zijn ontvangen.
• Voorafgaande cytoreductieve therapie.
• Gebruik van een ESA binnen de 4 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
• Deelname aan een interventioneel onderzoek binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) van Cyclus 1 Dag 1.
• Doorlopende behandeling met een middel tegen kanker voor MDS dat niet in dit protocol wordt overwogen.
• Voorafgaande behandeling (minstens 1 volledige behandelingscyclus) met een farnesyltransferaseremmer.
• Klinisch significante anemie als gevolg van ijzer-, B12- of folaatdeficiënties, of auto-immuun- of erfelijke hemolytische anemie, of gastro-intestinale bloedingen. Als er geen beenmergkleuring voor ijzer beschikbaar is, moet de transferrineverzadiging (ijzer/totaal ijzerbindend vermogen Fe/TIBC) >20% zijn of moet serumferritine >100 ng/dL zijn.
• Actieve coronaire hartziekte die behandeling vereist, myocardinfarct in het voorgaande jaar, New York Heart Association graad III of hoger congestief hartfalen, cerebrovasculaire aanval in het voorgaande jaar, of huidige ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is behalve atriumfibrilleren.
• Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, zonder volledig herstel.
• Actieve, gelijktijdige maligniteit die bestraling, chemotherapie of immunotherapie vereist (met uitzondering van niet-melanome huidkanker, adjuvante hormonale therapie voor borstkanker en hormonale behandeling voor castratiegevoelige prostaatkanker).
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie vereisen. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of een actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C.
• Proefpersonen die allergische reacties hebben vertoond op tipifarnib, of structurele verbindingen die lijken op tipifarnib of op zijn hulpstoffen.
• Bijkomende ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de proefpersoon in dit onderzoek.
• De betrokkene is handelingsonbekwaam of beperkt handelingsbekwaam.
• Aanzienlijk veranderde mentale toestand die het begrip of de weergave van geïnformeerde toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou beperken. Onwil of onvermogen om om welke reden dan ook te voldoen aan het onderzoeksprotocol.