Типифарниб у пациентов с миелодиспластическими синдромами

Критерии включения:

• Субъекту не менее 18 лет.
• Документально подтвержденные патологические признаки МДС согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

• Должна быть трансфузионно-зависимая анемия, отвечающая следующим критериям:

  1. Средняя потребность в переливании ≥ 2 единиц за 28 дней эритроцитарной массы подтверждена как минимум в течение 112 дней, непосредственно предшествующих 1-му циклу.
  2. Нет последовательных 56 дней без трансфузий эритроцитов в течение 112 дней, непосредственно предшествующих циклу 1 День 1.
  3. Уровни гемоглобина во время или в течение 7 дней до трансфузий должны быть ≤ 9,0 г/дл, чтобы переливания можно было квалифицировать как необходимые для подтверждения трансфузионно-зависимой анемии.

• Должен быть невосприимчивым или рефрактерным к агентам, стимулирующим эритропоэз (ESA), на основании одного из следующих:

  1. Зависимость от переливания крови у субъектов, ранее получавших ЭСС (требуется минимальное исследование ЭСС > 40 000 ЕД/нед рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) x 8 недель или эквивалентная доза дарбэпоэтина или другого агента эритропоэтина), или
  2. Уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 мЕд/мл у субъектов, ранее не получавших ЭСС.
• Категория риска очень низкая, низкая или промежуточная (Пересмотренная международная прогностическая система оценки, IPSS-R)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Субъекты не имеют известного лечебного лечения.
• Не менее 1 недели с момента последней схемы системной терапии перед циклом 1. День 1. Субъекты должны выздороветь в соответствии с NCI CTCAE v. 4.03 < степени 2 от всех острых токсичностей (за исключением токсичности степени 2, которые не считаются риском для безопасности спонсором и исследователем) или токсичность должна быть признана исследователем необратимой.

• Приемлемая гематологическая функция:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов > 500/мм3
  2. Количество тромбоцитов > 25 000/мм3

• Приемлемая функция печени:

  1. Общий или прямой билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (х ВГН); не относится к субъектам с синдромом Жильбера, диагностированным в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  2. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
• Приемлемая функция почек при креатинине сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетном клиренсе креатинина ≥ 60 мл/мин с использованием формул Кокрофта-Голта или модификации диеты при почечной недостаточности.

• Субъекты женского пола должны быть либо:

  1. С недетородным потенциалом (стерилизованы хирургическим путем или в постменопаузе не менее 2 лет); или
  2. Если субъект детородного возраста, субъект должен использовать адекватный метод контрацепции, состоящий из двухбарьерного метода или одного барьерного метода со спермицидом или внутриматочной спиралью. Как женщины, так и мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции в течение 2 недель до скрининга, во время и по крайней мере через 4 недели после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты женского пола должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
  3. Не кормить грудью в любое время во время исследования.

Критерий исключения:

• Известное предварительное прогрессирование острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), определяемое как минимум 20% бластов в крови или костном мозге.
• Миелодиспластический или миелопролиферативный синдром, отличный от МДС.
• Более двух предшествующих системных курсов лечения МДС. Предыдущее системное лечение — это лечение, которое проводилось в стандартных дозах в течение как минимум одного полного цикла лечения.
• Предшествующая циторедуктивная терапия.
• Использование ESA в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1.
• Участие в любом интервенционном исследовании в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) цикла 1, день 1.
• Текущее лечение противоопухолевым агентом для MDS не предусмотрено в этом протоколе.
• Предварительное лечение (не менее 1 полного цикла лечения) ингибитором фарнезилтрансферазы.
• Клинически значимая анемия из-за дефицита железа, B12 или фолиевой кислоты, аутоиммунная или наследственная гемолитическая анемия или желудочно-кишечное кровотечение. Если окраска костного мозга на железо недоступна, насыщение трансферрина (железо/общая железосвязывающая способность Fe/ЖЖВС) должно быть >20% или ферритин сыворотки должен быть >100 нг/дл.
• Активное заболевание коронарной артерии, требующее лечения, инфаркт миокарда в течение предыдущего года, застойная сердечная недостаточность III степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, цереброваскулярный приступ в течение предыдущего года или текущая серьезная сердечная аритмия, требующая лечения, за исключением мерцательной аритмии.
• Обширная хирургия, кроме диагностической операции, в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1, без полного выздоровления.
• Активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее лучевой терапии, химиотерапии или иммунотерапии (за исключением немеланомного рака кожи, адъювантной гормональной терапии при раке молочной железы и гормональной терапии чувствительного к кастрации рака предстательной железы).
• Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или гепатита С.
• Субъекты, у которых проявлялись аллергические реакции на типифарниб или структурные соединения, подобные типифарнибу, или на его вспомогательные вещества.
• Сопутствующее заболевание или состояние, которое может помешать проведению исследования или которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для субъекта в этом исследовании.
• Субъект является недееспособным или ограниченно дееспособным.
• Значительно измененное психическое состояние, которое может ограничить понимание или предоставление информированного согласия и соблюдение требований этого протокола. Нежелание или невозможность соблюдения протокола исследования по любой причине.