Tipifarnib en sujetos con síndromes mielodisplásicos

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene al menos 18 años de edad.
• Evidencia patológica documentada de MDS según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

• Debe tener anemia dependiente de transfusiones que cumpla con los siguientes criterios:

  1. Requisito de transfusión promedio de ≥ 2 unidades por 28 días de concentrados de glóbulos rojos confirmados durante un mínimo de 112 días inmediatamente anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
  2. No hubo 56 días consecutivos sin transfusiones de glóbulos rojos durante los 112 días inmediatamente anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
  3. Los niveles de hemoglobina en el momento o dentro de los 7 días previos a las transfusiones deben haber sido ≤ 9,0 g/dL para que las transfusiones califiquen como requeridas con el fin de proporcionar evidencia de anemia dependiente de transfusiones.

• Debe no responder o ser refractario a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA), según uno de los siguientes:

  1. Dependencia de transfusiones en sujetos tratados previamente con un ESA (requiere una prueba mínima de ESA de > 40 000 U/semana de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) x 8 semanas o dosis equivalente de darbepoetina u otro agente de eritropoyetina), o
  2. Nivel de eritropoyetina sérica de > 500 mU/mL en sujetos no tratados previamente con un ESA.
• Categoría de riesgo muy bajo, bajo o intermedio (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• Los sujetos no tienen tratamiento curativo conocido.
• Al menos 1 semana desde el último régimen de terapia sistémica antes del Día 1 del Ciclo 1. Los sujetos deben haberse recuperado a NCI CTCAE v. 4.03 < Grado 2 de todas las toxicidades agudas (excluyendo las toxicidades de Grado 2 que el Patrocinador no considera un riesgo de seguridad y Investigador) o toxicidad debe ser considerada irreversible por el Investigador.

• Función hematológica aceptable:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos > 500/mm3
  2. Recuento de plaquetas > 25.000/mm3

• Función hepática aceptable:

  1. Bilirrubina total o directa ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (x LSN); no se aplica a sujetos con síndrome de Gilbert diagnosticado según las pautas institucionales.
  2. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN.
• Función renal aceptable con creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min utilizando las fórmulas de Cockcroft-Gault o Modification of Diet in Renal Disease.

• Los sujetos femeninos deben ser:

  1. No en edad fértil (esterilizados quirúrgicamente o al menos 2 años después de la menopausia); o
  2. Si está en edad fértil, el sujeto debe usar un método anticonceptivo adecuado que consista en un método de dos barreras o un método de barrera con un espermicida o un dispositivo intrauterino. Tanto los sujetos femeninos como masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante 2 semanas antes de la selección, durante y al menos 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
  3. No amamantar en ningún momento durante el estudio.

Criterio de exclusión:

• Progresión previa conocida a leucemia mieloide aguda (LMA), definida por al menos un 20 % de blastos en la sangre o la médula ósea.
• Síndrome mielodisplásico o mieloproliferativo distinto de SMD.
• Más de dos tratamientos sistémicos previos para SMD. Las terapias sistémicas previas son aquellas que se han recibido en dosis estándar durante al menos un ciclo completo de tratamiento.
• Terapia citorreductora previa.
• Uso de un ESA dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Participación en cualquier estudio de intervención dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) del Día 1 del Ciclo 1.
• Tratamiento continuo con un agente anticancerígeno para SMD no contemplado en este protocolo.
• Tratamiento previo (al menos 1 ciclo de tratamiento completo) con un inhibidor de la farnesiltransferasa.
• Anemia clínicamente significativa debida a deficiencias de hierro, B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o sangrado gastrointestinal. Si la tinción de médula para hierro no está disponible, la saturación de transferrina (hierro/capacidad total de fijación de hierro Fe/TIBC) debe ser >20 % o la ferritina sérica debe ser >100 ng/dL.
• Arteriopatía coronaria activa que requiera tratamiento, infarto de miocardio en el año anterior, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o superior de la New York Heart Association, ataque cerebrovascular en el año anterior o arritmia cardíaca grave actual que requiera medicación, excepto fibrilación auricular.
• Cirugía mayor, que no sea cirugía de diagnóstico, dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, sin recuperación completa.
• Neoplasia maligna concurrente activa que requiere radiación, quimioterapia o inmunoterapia (excluyendo el cáncer de piel no melanoma, la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama y el tratamiento hormonal para el cáncer de próstata sensible a la castración).
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• Sujetos que han mostrado reacciones alérgicas a tipifarnib, o compuestos estructurales similares a tipifarnib o a sus excipientes.
• Enfermedad o afección concomitante que podría interferir con la realización del estudio o que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el sujeto de este estudio.
• El sujeto tiene incapacidad legal o capacidad legal limitada.
• Estado mental significativamente alterado que limitaría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio por cualquier motivo.