Studie k posouzení krevních koncentrací a účinků rekombinantního lidského parathormonu (rhPTH [1-84]) při podávání jednou a dvakrát denně účastníkům s hypoparatyreózou (PARALLAX)

Kritéria pro zařazení:

1. Pochopení, schopnost a ochota plně dodržovat studijní postupy a omezení.
2. Schopnost dobrovolně poskytnout písemný, podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii.
3. Dospělí muži nebo ženy ve věku vyšší nebo rovné (>=) 18 let v době udělení souhlasu. Datum podpisu informovaného souhlasu účastníkem je definováno jako začátek období prověřování. Období screeningu pro tuto studii může zahrnovat jak období administrativního screeningu (je-li potřeba), tak i období klinického screeningu. Pro účely tohoto zařazovacího kritéria bude věk hodnocen pouze v době, kdy účastník studie poprvé podepíše informovaný souhlas.
4. Hypoparatyreóza v anamnéze po dobu >=12 měsíců po diagnóze, včetně historických biochemických důkazů hypokalcémie se současnými koncentracemi intaktního parathormonu (PTH) v séru pod spodní hranicí laboratorního normálního rozmezí.
5. Požadavek na doplňkovou perorální léčbu vápníkem >=1000 miligramů (mg) elementárního vápníku denně.
6. Požadavek na terapii aktivními formami vitaminu D v minimální dávce >=0,25 mikrogramu (mcg) denně (tj. >=0,25 mcg kalcitriolu nebo ekvivalentu za den).
7. Hladina vápníku v séru v normálním laboratorním referenčním rozmezí na základě výsledků klinické chemické laboratoře při klinické screeningové návštěvě (na základě výsledků centrální a/nebo místní laboratoře) a v období léčby 1, den -2 (na základě výsledků centrální a/nebo místní laboratoře) nebo pokud je mimo normální rozmezí, zkoušející to nepovažuje za klinicky významné.
8. Vylučování vápníku močí >=200 mg (5 milimolárních [mmol])/24 hodin (h), na základě 24hodinového sběru, odebraného kdykoli během období klinického screeningu, ale před přihlášením do Centra klinického výzkumu (CRC) v léčebném období 1, den -2 (na základě výsledků centrální a/nebo místní laboratoře).
9. Hladina hořčíku v séru v rámci laboratorního normálního rozmezí při návštěvě klinického screeningu nebo, pokud je mimo normální rozmezí, zkoušející jej nepovažuje za klinicky významný.
10. Testy funkce štítné žlázy v séru v rámci normálních laboratorních limitů při návštěvě klinického screeningu, nebo pokud jsou mimo normální rozmezí, zkoušející je považovat za klinicky nevýznamné.
11. Hladina 25-hydroxyvitamínu D (25(OH)D) v séru mezi dolní hranicí normálu a 1,5násobkem laboratorní horní hranice normálu, nebo, pokud je mimo toto rozmezí, považuje zkoušející za klinicky nevýznamnou, při klinickém screeningu Návštěva.
12. Sérový kreatinin nižší než (<) 1,5 mg/decilitr (dl) (<133 mikromolů [mmol]/litr [L]) A odhadovaná clearance kreatininu vyšší než (>) 60 mililitrů (ml)/minutu (>1,002 ml/sekundu [ s]) při návštěvě klinického screeningu a sérový kreatinin <1,5 mg/dl (<133 mmol/l) v léčebném období 1, den -2.
13. Muž nebo netěhotná, nekojící žena, která souhlasí s tím, že bude dodržovat všechny příslušné antikoncepční požadavky protokolu, nebo ženy, které nemohou otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

1. Účast na jakékoli jiné studii zkoumaného léčiva, ve které se poslední dávka zkoumaného léčiva objevila během 3 měsíců před 1. dnem léčebného období 1 (nebo během 5 poločasů, pokud je poločas eliminace delší než 18 dnů).
2. Přítomnost nebo anamnéza klinicky významné poruchy zahrnující kardiovaskulární, respirační, renální, gastrointestinální, imunologické, hematologické, endokrinní (s výjimkou studovaného stavu) nebo neurologický systém (systémy) nebo psychiatrické onemocnění, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
3. Známá anamnéza hypoparatyreózy v důsledku aktivační mutace v genu receptoru pro snímání vápníku (CaSR) nebo zhoršené odezvy na PTH (pseudohypoparatyreóza).
4. Jakékoli onemocnění, které může ovlivnit metabolismus vápníku nebo kalcium-fosfátovou homeostázu, jiné než hypoparatyreóza, včetně, ale bez omezení, aktivní hypertyreózy; špatně kontrolovaný inzulín-dependentní diabetes mellitus nebo diabetes mellitus 2. typu; těžké a chronické onemocnění srdce, jater nebo ledvin; Cushingův syndrom; neuromuskulární onemocnění, jako je revmatoidní artritida; myelom; pankreatitida; podvýživa; křivice; nedávná prodloužená nehybnost; aktivní malignita, kostní metastázy nebo skeletální malignity v anamnéze; primární nebo sekundární hyperparatyreóza; anamnéza karcinomu příštítných tělísek; hypopituitarismus, akromegalie; nebo mnohočetná endokrinní neoplazie typu 1 a 2, jak určí zkoušející.

5. U samců a samic potkanů ​​způsobil parathormon zvýšený výskyt osteosarkomu (maligní kostní nádor). Výskyt osteosarkomu byl závislý na dávce parathormonu a délce léčby. Tento účinek byl pozorován při expozičních hladinách parathormonu v rozmezí od 3 do 71násobku expozičních hladin u lidí, kteří dostávali dávku 100 mcg rhPTH(1-84). Proto účastníci, kteří mají zvýšené výchozí riziko osteosarkomu, jako je účastník s Pagetovou chorobou kostí nebo nevysvětlitelným zvýšením alkalické fosfatázy, dětští a mladí dospělí účastníci s otevřenými epifýzami, účastníci s dědičnými poruchami predisponujícími k osteosarkomu nebo účastník s předchozí anamnézou externího onemocnění paprsková nebo implantovaná radiační terapie zahrnující skelet jsou vyloučeny.

6. Účastníci, kteří mají v anamnéze hyperkalcémii během zahájení léčby PTH, analogy PTH nebo fragmenty PTH.

7. Účastníci, kteří mají v anamnéze hypokalcémii po náhlém vysazení léčby PTH, analogy PTH nebo fragmenty PTH.

8. Účastník závislý na pravidelných parenterálních infuzích vápníku (např. glukonát vápenatý) k udržení homeostázy vápníku během 3 měsíců před zařazením, jak určil zkoušející.

9. Užívání následujících léků před podáním hodnoceného přípravku během: 14 dnů - thiazidová diuretika; 30 dní - kličková diuretika, lithium, systémové kortikosteroidy (vyžaduje lékařský posudek zkoušejícího. Primárně by měly být vyloučeny vysoké dávky systémových kortikosteroidů [např. prednison]. Stabilní dávky hydrokortizonu [například jako léčba Addisonovy choroby] mohou být přijatelné); 3 měsíce - kalcitonin, cinakalcet hydrochlorid, léčba rhPTH(1-84) nebo N-koncovým PTH nebo peptidovými fragmenty nebo analogy souvisejícími s PTH; U žen: změny hormonální substituční terapie během 3 měsíců jsou vyloučeny. Stabilní (>=3 měsíce) hormonální substituční terapie je přijatelná; 6 měsíců - fluoridové tablety, perorální bisfosfonáty, metotrexát, růstový hormon, digoxin, raloxifen nebo podobné selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM); 12 měsíců - nitrožilní bisfosfonáty, zneužívání drog nebo alkoholu, podle zjištění zkoušejícího.

10. Přítomnost jakýchkoli klinicky významných výsledků laboratorních testů, hodnocení vitálních funkcí nebo elektrokardiogramů (EKG), podle posouzení zkoušejícího.

11. Dvanáctisvodové hodnoty EKG (průměr trojitých naměřených hodnot) prokazující QTc > 450 milisekund (ms) (muži) nebo > 470 ms (ženy) při návštěvě klinického screeningu a/nebo jakékoli časové body do dne 1 včetně před podáním dávky (Období 1).

12. Jakýkoli zdravotní stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejícího učinily účastníka nevhodným pro tuto studii.

13. Pozitivní výsledek testu na kteroukoli z následujících virových infekcí při návštěvě klinického screeningu: povrchový antigen hepatitidy B; hepatitidu C; virus lidské imunodeficience (HIV) 14. Známá signifikantní krvácivá diatéza, která by mohla zabránit vícenásobnému napíchnutí žíly, jak určil vyšetřovatel.

15. Účastníci, kteří darovali celkem 100 ml až 499 ml plné krve během 30 dnů před podáním dávky, nebo účastníci, kteří darovali celkem více než 499 ml plné krve během 56 dnů před podáním dávky.

16. Pozitivní screening na zneužívání drog při klinické screeningové návštěvě a/nebo pozitivní screening na zneužívání drog a alkoholu při přihlášení do CRC v léčebném období 1. Účastníci užívající léky na předpis, které by mohly být zjištěny během vyšetření moči na drogy mohou být zařazeny na základě lékařského úsudku vyšetřovatele.

17. Anamnéza klinicky významného onemocnění během 4 týdnů před podáním dávky (jak určil zkoušející).

18. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného chirurgického zákroku nebo zákroku během posledních 8 týdnů, jak určil zkoušející.

19. Anamnéza alergické reakce(í) na PTH nebo analogy PTH nebo jiné klinicky významné alergie, jak určil zkoušející.