Dysfunkce lidských svalových kmenových buněk při sepsi (DISCUSS)

Závažné kritické onemocnění často komplikuje jednotka intenzivní péče – získaná slabost (ICU-AW), která je klinicky charakterizována bilaterální a symetrickou slabostí končetin a souvisí s myopatií a/nebo axonální polyneuropatií. JIP-AW postihuje 25 % až 60 % mechanicky ventilovaných pacientů déle než 7 dní a je spojena se zvýšenou mortalitou na JIP a po ní, s opožděným odvykáním od mechanické ventilace as dlouhodobým funkčním postižením. Většina pacientů, u kterých se vyvinula JIP-AW, byla přijata pro epizodu sepse a mezi hlavní rizikové faktory JIP-AW patří závažnost kritického onemocnění, imobilizace, hyperglykémie a užívání některých léků včetně steroidů a neuromuskulárních látek, i když to je poněkud kontroverzní.

Předpokládá se, že patofyziologie myopatie kritických onemocnění zahrnuje následující mechanismy: 1) zhoršení dráždivosti svalové membrány, sekundární k dysregulaci brány sodíkového kanálu, 2) mitochondriální dysfunkce vedoucí k bioenergetickému selhání a oxidačnímu stresu a 3) proteolýza, související především s aktivace ubikvitin-proteazomové dráhy. Tyto mechanismy mohou být spuštěny různými faktory, zejména systémovými zánětlivými mediátory, endokrinní dysfunkcí, imobilizací, některými léky a poruchami elektrolytů. Protrahované funkční důsledky JIP-AW naznačují, že je narušena i svalová regenerace. Překvapivě nebyla regenerace svalů, která v podstatě závisí na svalových kmenových buňkách (také nazývaných satelitní buňky), dostatečně prozkoumána v kontextu kritického onemocnění. Satelitní buňky (SC), které jsou umístěny na periferii svalového vlákna, jsou aktivovány v reakci na jakékoli svalové zranění a poté proliferují a diferencují se, aby opravily nebo nahradily poškozená vlákna, ale také se samy obnovují, aby se doplnily svalové kmenové buňky. nádrž.

Nedávno bylo prokázáno na myším modelu polymikrobiální peritonitidy, že aktivace SC, proliferace a exprese myogenních markerů byly po sepsi narušeny, což vedlo k poruše svalové regenerace, ale že intramuskulární podání exogenních mezenchymálních kmenových buněk (MSC) po sepsi by mohlo zvrátit tato dysfunkce SC. Léčba MSC významně zlepšila zotavení svalů po poranění se snížením nekrózy a fibrózy, ale také zvýšila sílu izolovaných jednotlivých vláken.

Cílem tohoto translačního výzkumu je identifikovat mechanismy dysfunkce lidského SC u pacientů s těžkou sepsí, popsat in vitro účinky MSC na tuto dysfunkci SC a studovat hematopoetické buňky a jejich poškození v krvi a svalech následně sepse a jejich interakce se svalovými kmenovými buňkami.