Dysfunksjoner av menneskelige muskelstamceller i sepsis (DISCUSS)

Alvorlig kritisk sykdom kompliseres ofte av Intensive Care Unit - Acquired Weakness (ICU-AW), som er klinisk preget av bilateral og symmetrisk lemsvakhet og er relatert til myopati og/eller aksonal polynevropati. ICU-AW påvirker mellom 25 % og 60 % mekanisk ventilerte pasienter i mer enn 7 dager og er assosiert med økt dødelighet i og post-ICU, med forsinket avvenning fra mekanisk ventilasjon og med langvarig funksjonshemming. De fleste pasienter som utvikler en ICU-AW har blitt innlagt for en sepsisepisode, og de viktigste risikofaktorene for ICU-AW inkluderer alvorlighetsgraden av kritisk sykdom, immobilisering, hyperglykemi og bruk av noen medisiner inkludert steroider og nevromuskulære midler, selv om dette er noe kontroversielt.

Patofysiologien til myopati med kritisk sykdom antas å involvere følgende mekanismer: 1) svekkelse av muskelmembranens eksitabilitet, sekundært til en dysregulering av natriumkanal-gate, 2) mitokondriell dysfunksjon som fører til bioenergetisk svikt og oksidativt stress og 3) proteolyse, hovedsakelig relatert til aktivering av ubiquitin-proteasomveien. Disse mekanismene kan utløses av forskjellige faktorer, spesielt systemiske inflammatoriske mediatorer, endokrin dysfunksjon, immobilisering, noen medikamenter og elektrolyttforstyrrelser. De langvarige funksjonelle konsekvensene av ICU-AW indikerer at muskelregenerering også er svekket. Overraskende nok har muskelregenerering, som i hovedsak avhenger av muskelstamcellene (også kalt satellittceller), ikke blitt godt undersøkt i sammenheng med kritisk sykdom. Satellittcellene (SC), som er lokalisert i periferien av muskelfiberen, aktiveres som svar på enhver muskelskade og formerer seg og differensierer for å reparere eller erstatte de skadede fibrene, men også fornye seg selv for å fylle opp muskelstamcellene. reservoar.

Det ble nylig demonstrert i en murin modell av polymikrobiell peritonitt at SC-aktivering, proliferasjon og ekspresjon av myogene markører ble svekket etter sepsis, noe som førte til en svekket muskelregenerering, men at post-sepsis intramuskulær administrering av eksogene mesenkymale stamceller (MSCs) kunne reversere denne SC-dysfunksjonen. MSC-behandling forbedret muskelgjenopprettingen etter skade betydelig med redusert nekrose og fibrose, men økte også kraften til isolerte enkeltfibre.

Målet med denne translasjonsforskningen er å identifisere mekanismene for human SC-dysfunksjon hos pasienter med alvorlig sepsis, å beskrive in vitro effektene av MSC på denne SC-dysfunksjonen, og å studere hematopoietiske celler og deres skade i blodet og muskelen fortløpende til en sepsis, og deres interaksjon med muskelstamceller.