Disfunciones de las células madre musculares humanas en la sepsis (DISCUSS)

La enfermedad crítica grave a menudo se complica con la Unidad de Cuidados Intensivos - Debilidad Adquirida (ICU-AW), que se caracteriza clínicamente por debilidad bilateral y simétrica de las extremidades y está relacionada con una miopatía y/o polineuropatía axonal. La ICU-AW afecta entre el 25 % y el 60 % de los pacientes con ventilación mecánica durante más de 7 días y se asocia con una mayor mortalidad dentro y después de la UCI, con un retraso en el destete de la ventilación mecánica y con una discapacidad funcional a largo plazo. La mayoría de los pacientes que desarrollan una UCI-AW han ingresado por un episodio de sepsis y los principales factores de riesgo de la UCI-AW incluyen la gravedad de la enfermedad crítica, la inmovilización, la hiperglucemia y el uso de algunos medicamentos, incluidos esteroides y agentes neuromusculares, aunque esto es algo controversial.

Se cree que la fisiopatología de la miopatía por enfermedad crítica involucra los siguientes mecanismos: 1) deterioro de la excitabilidad de la membrana muscular, secundario a una desregulación de la activación de los canales de sodio, 2) disfunción mitocondrial que conduce a falla bioenergética y estrés oxidativo y 3) proteólisis, principalmente relacionada con una activación de la vía ubiquitina-proteosoma. Estos mecanismos pueden desencadenarse por diversos factores, en particular mediadores inflamatorios sistémicos, disfunción endocrina, inmovilización, algunos fármacos y alteraciones electrolíticas. Las consecuencias funcionales prolongadas de ICU-AW indican que la regeneración muscular también se ve afectada. Sorprendentemente, la regeneración muscular, que depende esencialmente de las células madre musculares (también llamadas células satélite), no ha sido bien investigada en el contexto de la enfermedad crítica. Las células satélite (SC), que se ubican en la periferia de la fibra muscular, se activan en respuesta a cualquier lesión muscular y luego proliferan y se diferencian para reparar o reemplazar las fibras dañadas, pero también se autorrenuevan para reponer las células madre musculares. reservorio.

Recientemente se demostró en un modelo murino de peritonitis polimicrobiana que la activación SC, la proliferación y la expresión de marcadores miogénicos se vieron afectadas después de la sepsis, lo que provocó una regeneración muscular alterada, pero que la administración intramuscular posterior a la sepsis de células madre mesenquimales (MSC) exógenas podría revertir esta disfunción SC. El tratamiento con MSC mejoró significativamente la recuperación muscular posterior a la lesión con la disminución de la necrosis y la fibrosis, pero también aumentó la fuerza de las fibras individuales aisladas.

Los objetivos de esta investigación traslacional son identificar los mecanismos de la disfunción SC humana en pacientes con sepsis grave, describir in vitro los efectos de las MSC en esta disfunción SC y estudiar las células hematopoyéticas y su daño en la sangre y el músculo de forma consecutiva a un sepsis y su interacción con las células madre musculares.