Dysfunktioner af menneskelige muskelstamceller i sepsis (DISCUSS)

Svær kritisk sygdom kompliceres ofte af Intensive Care Unit - Acquired Weakness (ICU-AW), som er klinisk karakteriseret ved bilateral og symmetrisk lemmersvaghed og er relateret til en myopati og/eller aksonal polyneuropati. ICU-AW påvirker mellem 25 % og 60 % mekanisk ventilerede patienter i mere end 7 dage og er forbundet med øget dødelighed i og efter ICU, med forsinket fravænning fra mekanisk ventilation og med langvarig funktionsnedsættelse. De fleste patienter, der udvikler en ICU-AW, er blevet indlagt for en sepsis-episode, og de vigtigste risikofaktorer for ICU-AW omfatter sværhedsgraden af ​​kritisk sygdom, immobilisering, hyperglykæmi og brugen af ​​nogle lægemidler, herunder steroider og neuromuskulære midler, selvom dette er noget kontroversielle.

Patofysiologien af ​​kritisk sygdom myopati menes at involvere følgende mekanismer: 1) svækkelse af muskulær membran excitabilitet, sekundært til en dysregulering af natrium kanal gating, 2) mitokondriel dysfunktion, der fører til bioenergetisk svigt og oxidativ stress og 3) proteolyse, hovedsagelig relateret til en aktivering af ubiquitin-proteasom-vejen. Disse mekanismer kan udløses af forskellige faktorer, især systemiske inflammatoriske mediatorer, endokrin dysfunktion, immobilisering, nogle lægemidler og elektrolytforstyrrelser. De langvarige funktionelle konsekvenser af ICU-AW indikerer, at muskelregenerering også er svækket. Overraskende nok er muskelregenerering, som i det væsentlige afhænger af muskelstamcellerne (også kaldet satellitceller), ikke blevet godt undersøgt i forbindelse med kritisk sygdom. Satellitcellerne (SC), der er placeret i periferien af ​​muskelfiberen, aktiveres som reaktion på enhver muskelskade og prolifererer og differentierer sig for at reparere eller erstatte de beskadigede fibre, men også selvfornye for at genopbygge muskelstamcellerne reservoir.

Det blev for nylig påvist i en murin model af polymikrobiel peritonitis, at SC-aktivering, proliferation og ekspression af myogene markører var svækket efter sepsis, hvilket førte til en svækket muskelregenerering, men at post-sepsis intramuskulær administration af eksogene mesenkymale stamceller (MSC'er) kunne vende denne SC dysfunktion. MSC-behandling forbedrede markant muskelrestitutionen efter skade med faldende nekrose og fibrose, men øgede også kraften af ​​isolerede enkeltfibre.

Formålet med denne translationelle forskning er at identificere mekanismerne for human SC-dysfunktion hos patienter med svær sepsis, at beskrive in vitro virkningerne af MSC'er på denne SC-dysfunktion og at studere hæmatopoietiske celler og deres skader i blodet og musklerne fortløbende til en sepsis og deres interaktion med muskelstamceller.