Dysfonctionnements des cellules souches musculaires humaines dans le sepsis (DISCUSS)

La maladie critique sévère est souvent compliquée par une unité de soins intensifs - faiblesse acquise (USI-AW), qui se caractérise cliniquement par une faiblesse bilatérale et symétrique des membres et est liée à une myopathie et/ou une polyneuropathie axonale. L'ICU-AW affecte entre 25 % et 60 % des patients ventilés mécaniquement pendant plus de 7 jours et est associée à une augmentation de la mortalité pendant et après l'USI, à un sevrage retardé de la ventilation mécanique et à une incapacité fonctionnelle à long terme. La plupart des patients qui développent une ICU-AW ont été admis pour un épisode de septicémie et les principaux facteurs de risque d'ICU-AW comprennent la gravité de la maladie grave, l'immobilisation, l'hyperglycémie et l'utilisation de certains médicaments, y compris les stéroïdes et les agents neuromusculaires, bien que cela soit quelque peu controversé.

On pense que la physiopathologie de la myopathie critique implique les mécanismes suivants : 1) altération de l'excitabilité de la membrane musculaire, secondaire à une dérégulation du déclenchement du canal sodique, 2) dysfonctionnement mitochondrial entraînant une défaillance bioénergétique et un stress oxydatif et 3) une protéolyse, principalement liée à un activation de la voie ubiquitine-protéasome. Ces mécanismes peuvent être déclenchés par divers facteurs, notamment les médiateurs inflammatoires systémiques, les dysfonctionnements endocriniens, l'immobilisation, certains médicaments et les perturbations électrolytiques. Les conséquences fonctionnelles prolongées de l'ICU-AW indiquent que la régénération musculaire est également altérée. Étonnamment, la régénération musculaire, qui dépend essentiellement des cellules souches musculaires (également appelées cellules satellites), n'a pas été bien étudiée dans le cadre d'une maladie grave. Les cellules satellites (SC), situées à la périphérie de la fibre musculaire, s'activent en réponse à toute blessure musculaire puis prolifèrent et se différencient pour réparer ou remplacer les fibres endommagées, mais aussi s'auto-renouvellent pour reconstituer les cellules souches musculaires réservoir.

Il a été récemment démontré dans un modèle murin de péritonite polymicrobienne que l'activation, la prolifération et l'expression des marqueurs myogéniques du SC étaient altérées après un sepsis, entraînant une régénération musculaire altérée, mais que l'administration intramusculaire post-sepsis de cellules souches mésenchymateuses (CSM) exogènes pouvait inverser ce dysfonctionnement du SC. Le traitement MSC a considérablement amélioré la récupération musculaire post-lésionnelle avec une diminution de la nécrose et de la fibrose, mais a également augmenté la force des fibres individuelles isolées.

Les objectifs de cette recherche translationnelle sont d'identifier les mécanismes du dysfonctionnement du SC humain chez les patients atteints de sepsis sévère, de décrire in vitro les effets des CSM sur ce dysfonctionnement du SC, et d'étudier les cellules hématopoïétiques et leurs dommages dans le sang et le muscle consécutivement à une septicémie et leur interaction avec les cellules souches musculaires.