Disfunções das células-tronco do músculo humano na sepse (DISCUSS)

A doença crítica grave é frequentemente complicada por Unidade de Terapia Intensiva - Fraqueza Adquirida (UTI-AW), que é clinicamente caracterizada por fraqueza bilateral e simétrica dos membros e está relacionada a uma miopatia e/ou polineuropatia axonal. A UTI-AW afeta entre 25% a 60% dos pacientes ventilados mecanicamente por mais de 7 dias e está associada ao aumento da mortalidade interna e pós-UTI, com atraso no desmame da ventilação mecânica e com incapacidade funcional de longo prazo. A maioria dos pacientes que desenvolvem uma UTI-AW foi internada por um episódio de sepse e os principais fatores de risco de UTI-AW incluem a gravidade da doença crítica, imobilização, hiperglicemia e o uso de alguns medicamentos, incluindo esteróides e agentes neuromusculares, embora isso seja um pouco controverso.

Acredita-se que a fisiopatologia da miopatia da doença crítica envolva os seguintes mecanismos: 1) comprometimento da excitabilidade da membrana muscular, secundária a uma desregulação do bloqueio do canal de sódio, 2) disfunção mitocondrial levando à falha bioenergética e estresse oxidativo e 3) proteólise, principalmente relacionada a um ativação da via ubiquitina-proteassoma. Estes mecanismos podem ser desencadeados por vários fatores, nomeadamente mediadores inflamatórios sistémicos, disfunção endócrina, imobilização, algumas drogas e distúrbios eletrolíticos. As consequências funcionais prolongadas da ICU-AW indicam que a regeneração muscular também é prejudicada. Surpreendentemente, a regeneração muscular, que depende essencialmente das células-tronco musculares (também chamadas de células satélites), não tem sido bem investigada no contexto de doenças críticas. As células satélites (CS), que estão localizadas na periferia da fibra muscular, são ativadas em resposta a qualquer lesão muscular e depois proliferam e se diferenciam para reparar ou substituir as fibras danificadas, mas também se autorrenovam para reabastecer as células-tronco musculares reservatório.

Foi recentemente demonstrado em um modelo murino de peritonite polimicrobiana que a ativação SC, a proliferação e a expressão de marcadores miogênicos foram prejudicadas após a sepse, levando a uma regeneração muscular prejudicada, mas que a administração intramuscular pós-sepse de células-tronco mesenquimais exógenas (MSCs) poderia reverter esta disfunção SC. O tratamento com MSC melhorou significativamente a recuperação muscular pós-lesão com diminuição da necrose e fibrose, mas também aumentou a força de fibras isoladas isoladas.

Os objetivos desta pesquisa translacional são identificar os mecanismos da disfunção da SC humana em pacientes com sepse grave, descrever in vitro os efeitos das MSCs nesta disfunção da SC e estudar as células hematopoiéticas e seus danos no sangue e no músculo consecutivamente a um sepse e sua interação com células-tronco musculares.