Ihmisen lihasten kantasolujen toimintahäiriöt sepsiksessä (DISCUSS)

Vakavaa kriittistä sairautta monimutkaistaa usein tehohoitoyksikkö – hankittu heikkous (ICU-AW), jolle on kliinisesti tunnusomaista molemminpuolinen ja symmetrinen raajan heikkous ja joka liittyy myopatiaan ja/tai aksonaaliseen polyneuropatiaan. ICU-AW vaikuttaa 25–60 %:iin mekaanisesti ventiloiduista potilaista yli 7 päivää, ja se liittyy lisääntyneeseen tehohoitoon ja sen jälkeiseen kuolleisuuteen, viivästyneeseen mekaanisesta ventilaatiosta vieroittamiseen ja pitkäaikaiseen toimintavammaan. Suurin osa potilaista, joille kehittyy ICU-AW, on otettu sepsisjakson takia, ja ICU-AW:n tärkeimpiä riskitekijöitä ovat kriittisen sairauden vakavuus, immobilisaatio, hyperglykemia ja joidenkin lääkkeiden, mukaan lukien steroidien ja hermolihaslääkkeiden, käyttö, vaikka tämä on jonkin verran kiistanalainen.

Kriittisen sairauden myopatian patofysiologiaan uskotaan liittyvän seuraavat mekanismit: 1) lihaskalvon kiihottumisen heikkeneminen, joka on sekundaarista natriumkanavien portaamisen häiriöstä, 2) mitokondrioiden toimintahäiriö, joka johtaa bioenergeettiseen epäonnistumiseen ja oksidatiiviseen stressiin ja 3) proteolyysi, joka liittyy pääasiassa ubikitiini-proteasomireitin aktivointi. Nämä mekanismit voivat laukaista useat tekijät, erityisesti systeemiset tulehdusvälittäjät, endokriiniset toimintahäiriöt, immobilisaatio, jotkut lääkkeet ja elektrolyyttihäiriöt. ICU-AW:n pitkittyneet toiminnalliset seuraukset osoittavat, että myös lihasten regeneraatio on heikentynyt. Yllättäen lihasten regeneraatiota, joka riippuu olennaisesti lihasten kantasoluista (kutsutaan myös satelliittisoluiksi), ei ole tutkittu kunnolla kriittisen sairauden yhteydessä. Satelliittisolut (SC), jotka sijaitsevat lihaskuidun reunalla, aktivoituvat vasteena mahdollisille lihasvaurioille ja sitten lisääntyvät ja erilaistuvat korjatakseen tai korvatakseen vaurioituneet kuidut, mutta myös uusiutuvat itsekseen täydentääkseen lihasten kantasoluja. säiliö.

Äskettäin osoitettiin polymikrobisen peritoniitin hiiren mallissa, että SC:n aktivaatio, proliferaatio ja myogeenisten markkerien ilmentyminen heikkenivät sepsiksen jälkeen, mikä johti heikentyneeseen lihasten regeneraatioon, mutta että sepsiksen jälkeinen eksogeenisten mesenkymaalisten kantasolujen (MSC) lihaksensisäinen anto voi kumota. tämä SC:n toimintahäiriö. MSC-hoito paransi merkittävästi vamman jälkeistä lihasten palautumista vähentäen nekroosia ja fibroosia, mutta lisäsi myös eristettyjen yksittäisten säikeiden voimaa.

Tämän translaatiotutkimuksen tavoitteena on tunnistaa ihmisen SC-häiriön mekanismit potilailla, joilla on vaikea sepsis, kuvata in vitro MSC:iden vaikutuksia tähän SC-häiriöön ja tutkia hematopoieettisia soluja ja niiden vaurioita veressä ja lihaksissa peräkkäin sepsis ja niiden vuorovaikutus lihasten kantasolujen kanssa.