Disfuncties van menselijke spierstamcellen bij sepsis (DISCUSS)

Ernstige kritieke ziekte wordt vaak gecompliceerd door Intensive Care Unit - Acquired Weakness (ICU-AW), die klinisch wordt gekenmerkt door bilaterale en symmetrische ledemaatzwakte en verband houdt met een myopathie en/of axonale polyneuropathie. ICU-AW treft tussen de 25% en 60% van de mechanisch beademde patiënten gedurende meer dan 7 dagen en wordt in verband gebracht met verhoogde mortaliteit op en na de IC, met vertraagde ontwenning van mechanische beademing en met langdurige functionele invaliditeit. De meeste patiënten die een ICU-AW ontwikkelen, zijn opgenomen voor een sepsis-episode en de belangrijkste risicofactoren van ICU-AW zijn de ernst van kritieke ziekte, immobilisatie, hyperglycemie en het gebruik van sommige medicijnen, waaronder steroïden en neuromusculaire middelen, hoewel dit enigszins controverseel.

Aangenomen wordt dat de pathofysiologie van myopathie bij kritieke ziekte de volgende mechanismen omvat: 1) aantasting van de prikkelbaarheid van het spiermembraan, secundair aan een ontregeling van natriumkanaalpoorten, 2) mitochondriale disfunctie die leidt tot bio-energetisch falen en oxidatieve stress en 3) proteolyse, voornamelijk gerelateerd aan een activering van de ubiquitine-proteasoomroute. Deze mechanismen kunnen worden geactiveerd door verschillende factoren, met name systemische inflammatoire mediatoren, endocriene disfunctie, immobilisatie, sommige medicijnen en verstoringen van de elektrolytenbalans. De langdurige functionele gevolgen van ICU-AW geven aan dat ook de spierregeneratie wordt belemmerd. Verrassend genoeg is spierregeneratie, die in wezen afhangt van de spierstamcellen (ook wel satellietcellen genoemd), niet goed onderzocht in de context van kritieke ziekte. De satellietcellen (SC), die zich aan de periferie van de spiervezel bevinden, worden geactiveerd als reactie op een spierblessure en prolifereren en differentiëren vervolgens om de beschadigde vezels te herstellen of te vervangen, maar ook zelfvernieuwing om de spierstamcellen aan te vullen reservoir.

Onlangs werd in een muismodel van polymicrobiële peritonitis aangetoond dat SC-activering, proliferatie en expressie van myogene markers verstoord waren na sepsis, wat leidde tot een verminderde spierregeneratie, maar dat post-sepsis intramusculaire toediening van exogene mesenchymale stamcellen (MSC's) kon omkeren deze SC disfunctie. MSC-behandeling verbeterde het spierherstel na een blessure aanzienlijk met afnemende necrose en fibrose, maar verhoogde ook de kracht van geïsoleerde enkele vezels.

De doelstellingen van dit translationeel onderzoek zijn het identificeren van de mechanismen van menselijke SC-disfunctie bij patiënten met ernstige sepsis, het in vitro beschrijven van de effecten van MSC's op deze SC-disfunctie, en het bestuderen van hematopoietische cellen en hun schade in het bloed en de spieren. sepsis en hun interactie met spierstamcellen.