Dysfunktioner hos mänskliga muskelstamceller vid sepsis (DISCUSS)

Allvarlig kritisk sjukdom kompliceras ofta av intensivvårdsavdelning - förvärvad svaghet (ICU-AW), som kliniskt kännetecknas av bilateral och symmetrisk svaghet i armar och ben och är relaterad till myopati och/eller axonal polyneuropati. ICU-AW påverkar mellan 25 % till 60 % mekaniskt ventilerade patienter mer än 7 dagar och är associerat med ökad mortalitet i och efter ICU, med fördröjd avvänjning från mekanisk ventilation och med långvarig funktionshinder. De flesta patienter som utvecklar en ICU-AW har tagits in för en sepsisepisod och de viktigaste riskfaktorerna för ICU-AW inkluderar svårighetsgraden av kritisk sjukdom, immobilisering, hyperglykemi och användning av vissa mediciner inklusive steroider och neuromuskulära medel, även om detta är något kontroversiell.

Patofysiologin för myopati för kritiska sjukdomar tros involvera följande mekanismer: 1) försämring av muskelmembranets excitabilitet, sekundärt till en dysreglering av natriumkanal-gating, 2) mitokondriell dysfunktion som leder till bioenergetiskt misslyckande och oxidativ stress och 3) proteolys, huvudsakligen relaterad till aktivering av ubiquitin-proteasomvägen. Dessa mekanismer kan utlösas av olika faktorer, särskilt systemiska inflammatoriska mediatorer, endokrin dysfunktion, immobilisering, vissa läkemedel och elektrolytrubbningar. De utdragna funktionella konsekvenserna av ICU-AW indikerar att muskelregenerering också försämras. Överraskande nog har muskelregenerering, som i huvudsak beror på muskelstamcellerna (även kallade satellitceller), inte undersökts väl i samband med kritisk sjukdom. Satellitcellerna (SC), som är belägna i muskelfiberns periferi, aktiveras som svar på eventuell muskelskada och prolifererar och differentierar sig för att reparera eller ersätta de skadade fibrerna, men förnyas också för att fylla på muskelstamcellerna. reservoar.

Det visades nyligen i en murin modell av polymikrobiell peritonit att SC-aktivering, proliferation och uttryck av myogena markörer försämrades efter sepsis, vilket ledde till en försämrad muskelregenerering, men att post-sepsis intramuskulär administrering av exogena mesenkymala stamceller (MSC) kunde vända denna SC-dysfunktion. MSC-behandling förbättrade avsevärt muskelåterhämtningen efter skada med minskande nekros och fibros men ökade också kraften hos isolerade enstaka fibrer.

Syftet med denna translationella forskning är att identifiera mekanismerna för mänsklig SC-dysfunktion hos patienter med svår sepsis, att in vitro beskriva effekterna av MSC på denna SC-dysfunktion, och att studera hematopoetiska celler och deras skador i blodet och musklerna i följd till en sepsis och deras interaktion med muskelstamceller.