Dysfunkcje ludzkich komórek macierzystych mięśni w sepsie (DISCUSS)

Ciężka, krytyczna choroba jest często powikłana Oddziałem Intensywnej Terapii - Nabyte Osłabienie (ICU-AW), które klinicznie charakteryzuje się obustronnym i symetrycznym osłabieniem kończyn i jest związane z miopatią i/lub polineuropatią aksonalną. OIOM-AW dotyka od 25% do 60% pacjentów wentylowanych mechanicznie przez ponad 7 dni i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością w trakcie i po OIT, z opóźnionym odstawieniem od wentylacji mechanicznej i długotrwałą niepełnosprawnością funkcjonalną. Większość pacjentów, u których rozwinęła się OIOM-AW, została przyjęta z powodu epizodu posocznicy, a główne czynniki ryzyka OIT-AW obejmują ciężkość choroby krytycznej, unieruchomienie, hiperglikemię i stosowanie niektórych leków, w tym steroidów i leków nerwowo-mięśniowych, chociaż jest to nieco kontrowersyjny.

Uważa się, że patofizjologia miopatii w stanie krytycznym obejmuje następujące mechanizmy: 1) upośledzenie pobudliwości błony mięśniowej, wtórne do dysregulacji bramkowania kanałów sodowych, 2) dysfunkcja mitochondriów prowadząca do niewydolności bioenergetycznej i stresu oksydacyjnego oraz 3) proteoliza, głównie związana z aktywacja szlaku ubikwityna-proteasom. Mechanizmy te mogą być wyzwalane przez różne czynniki, zwłaszcza ogólnoustrojowe mediatory stanu zapalnego, zaburzenia endokrynologiczne, unieruchomienie, niektóre leki i zaburzenia elektrolitowe. Przedłużające się konsekwencje czynnościowe OIT-AW wskazują na upośledzoną regenerację mięśni. Co zaskakujące, regeneracja mięśni, która zasadniczo zależy od mięśniowych komórek macierzystych (zwanych także komórkami satelitarnymi), nie została dobrze zbadana w kontekście krytycznej choroby. Komórki satelitarne (SC), które znajdują się na obrzeżach włókna mięśniowego, są aktywowane w odpowiedzi na jakikolwiek uraz mięśnia, a następnie rozmnażają się i różnicują w celu naprawy lub wymiany uszkodzonych włókien, ale także samoodnawiają się, aby uzupełnić komórki macierzyste mięśnia zbiornik.

Niedawno wykazano w mysim modelu wielodrobnoustrojowego zapalenia otrzewnej, że aktywacja SC, proliferacja i ekspresja markerów miogennych były upośledzone po posocznicy, prowadząc do upośledzonej regeneracji mięśni, ale domięśniowe podawanie egzogennych mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) po posocznicy może odwrócić ta dysfunkcja SC. Leczenie MSC znacznie poprawiło regenerację mięśni po urazie, zmniejszając martwicę i zwłóknienie, ale także zwiększyło siłę izolowanych pojedynczych włókien.

Celem tych translacyjnych badań jest identyfikacja mechanizmów dysfunkcji ludzkiego SC u pacjentów z ciężką sepsą, opisanie in vitro wpływu MSC na tę dysfunkcję SC oraz zbadanie komórek krwiotwórczych i ich uszkodzeń we krwi i mięśniach kolejno do sepsy i ich interakcji z komórkami macierzystymi mięśni.