Disfunzioni delle cellule staminali muscolari umane nella sepsi (DISCUSS)

La malattia critica grave è spesso complicata dall'unità di terapia intensiva - debolezza acquisita (ICU-AW), che è clinicamente caratterizzata da debolezza bilaterale e simmetrica degli arti ed è correlata a una miopatia e/o polineuropatia assonale. ICU-AW colpisce tra il 25% e il 60% dei pazienti ventilati meccanicamente per più di 7 giorni ed è associato ad un aumento della mortalità in e post-ICU, con ritardo nello svezzamento dalla ventilazione meccanica e con disabilità funzionale a lungo termine. La maggior parte dei pazienti che sviluppano un AW in terapia intensiva è stata ricoverata per un episodio di sepsi e i principali fattori di rischio di AW in terapia intensiva includono la gravità della malattia critica, l'immobilizzazione, l'iperglicemia e l'uso di alcuni farmaci tra cui steroidi e agenti neuromuscolari, sebbene questo sia in qualche modo controverso.

Si ritiene che la fisiopatologia della miopatia da malattia critica coinvolga i seguenti meccanismi: 1) compromissione dell'eccitabilità della membrana muscolare, secondaria a una disregolazione del gating del canale del sodio, 2) disfunzione mitocondriale che porta a insufficienza bioenergetica e stress ossidativo e 3) proteolisi, principalmente correlata a attivazione della via ubiquitina-proteasoma. Questi meccanismi possono essere innescati da vari fattori, in particolare mediatori dell'infiammazione sistemica, disfunzione endocrina, immobilizzazione, alcuni farmaci e disturbi elettrolitici. Le conseguenze funzionali prolungate dell'ICU-AW indicano che anche la rigenerazione muscolare è compromessa. Sorprendentemente, la rigenerazione muscolare, che dipende essenzialmente dalle cellule staminali muscolari (chiamate anche cellule satelliti), non è stata ben studiata nel contesto della malattia critica. Le cellule satelliti (SC), che si trovano alla periferia della fibra muscolare, si attivano in risposta a qualsiasi lesione muscolare e poi proliferano e si differenziano per riparare o sostituire le fibre danneggiate, ma anche autorinnovarsi per ricostituire le cellule staminali muscolari serbatoio.

È stato recentemente dimostrato in un modello murino di peritonite polimicrobica che l'attivazione delle SC, la proliferazione e l'espressione di marcatori miogenici erano compromesse dopo la sepsi, portando a una rigenerazione muscolare compromessa, ma che la somministrazione intramuscolare post-sepsi di cellule staminali mesenchimali esogene (MSC) potrebbe invertire questa disfunzione SC. Il trattamento con MSC ha migliorato significativamente il recupero muscolare post-infortunio con una diminuzione della necrosi e della fibrosi, ma ha anche aumentato la forza delle singole fibre isolate.

Gli obiettivi di questa ricerca traslazionale sono identificare i meccanismi della disfunzione del SC umano in pazienti con sepsi grave, descrivere in vitro gli effetti delle MSC su questa disfunzione del SC e studiare le cellule ematopoietiche e il loro danno nel sangue e nei muscoli consecutivamente a un sepsi e la loro interazione con le cellule staminali muscolari.