Dysfunktionen menschlicher Muskelstammzellen bei Sepsis (DISCUSS)

Eine schwere kritische Erkrankung wird oft durch eine auf der Intensivstation erworbene Schwäche (ICU-AW) kompliziert, die klinisch durch bilaterale und symmetrische Gliedmaßenschwäche gekennzeichnet ist und mit einer Myopathie und/oder axonalen Polyneuropathie in Verbindung steht. ICU-AW betrifft zwischen 25 % und 60 % der Patienten, die länger als 7 Tage mechanisch beatmet werden, und ist mit einer erhöhten Sterblichkeit auf und nach der Intensivstation, mit verzögerter Entwöhnung von der mechanischen Beatmung und mit langfristiger funktioneller Beeinträchtigung verbunden. Die meisten Patienten, die eine ICU-AW entwickeln, wurden wegen einer Sepsis-Episode aufgenommen, und die Hauptrisikofaktoren einer ICU-AW umfassen die Schwere der kritischen Erkrankung, Immobilisierung, Hyperglykämie und die Verwendung einiger Medikamente, einschließlich Steroide und neuromuskulärer Wirkstoffe, obwohl dies etwas ist umstritten.

Es wird angenommen, dass die Pathophysiologie der Critical-Illness-Myopathie die folgenden Mechanismen umfasst: 1) Beeinträchtigung der Erregbarkeit der Muskelmembran, sekundär zu einer Dysregulation des Natriumkanal-Gatings, 2) mitochondriale Dysfunktion, die zu bioenergetischem Versagen und oxidativem Stress führt, und 3) Proteolyse, hauptsächlich im Zusammenhang mit an Aktivierung des Ubiquitin-Proteasom-Signalwegs. Diese Mechanismen können durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden, insbesondere systemische Entzündungsmediatoren, endokrine Dysfunktion, Immobilisierung, einige Medikamente und Elektrolytstörungen. Die langwierigen funktionellen Folgen von ICU-AW weisen darauf hin, dass auch die Muskelregeneration beeinträchtigt ist. Überraschenderweise ist die Muskelregeneration, die im Wesentlichen von den Muskelstammzellen (auch Satellitenzellen genannt) abhängt, im Zusammenhang mit kritischen Erkrankungen nicht gut untersucht. Die Satellitenzellen (SC), die sich an der Peripherie der Muskelfaser befinden, werden als Reaktion auf jede Muskelverletzung aktiviert und vermehren und differenzieren sich dann, um die beschädigten Fasern zu reparieren oder zu ersetzen, sich aber auch selbst zu erneuern, um die Muskelstammzellen wieder aufzufüllen Reservoir.

Kürzlich wurde in einem murinen Modell der polymikrobiellen Peritonitis gezeigt, dass SC-Aktivierung, Proliferation und Expression myogener Marker nach einer Sepsis beeinträchtigt waren, was zu einer beeinträchtigten Muskelregeneration führte, aber dass die intramuskuläre Verabreichung von exogenen mesenchymalen Stammzellen (MSCs) nach einer Sepsis rückgängig gemacht werden könnte diese SC-Dysfunktion. Die MSC-Behandlung verbesserte die Muskelregeneration nach einer Verletzung signifikant mit abnehmender Nekrose und Fibrose, erhöhte aber auch die Kraft isolierter Einzelfasern.

Die Ziele dieser translationalen Forschung bestehen darin, die Mechanismen der humanen SC-Dysfunktion bei Patienten mit schwerer Sepsis zu identifizieren, die Wirkungen von MSCs auf diese SC-Dysfunktion in vitro zu beschreiben und hämatopoetische Zellen und ihre Schädigung in Blut und Muskel nacheinander zu untersuchen Sepsis und ihre Interaktion mit Muskelstammzellen.