MEDI4736 Kombinace u metastatického renálního karcinomu (CALYPSO)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových postupů specifických pro studii.
2. Věk ≥ 18 let v době registrace/zápisu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Očekávaná délka života ≥12 týdnů

5. Histologicky potvrzená pokročilá (nepřístupná kurativní chirurgii nebo radiační terapii) nebo metastatická (stadium IV) rakovina ledvin se složkou buď rakoviny jasných buněk, nebo papilární rakoviny. Pacienti se složkou obou musí být zařazeni do kohorty s převládajícím typem nádoru.

   1. Pacienti s jasnobuněčným karcinomem ledviny musí mít progresivní onemocnění po vystavení terapii cílené na rychlost vaskulárního endoteliálního růstu (VEGF).
   2. Pacienti s rakovinou ledvin ze sarkomatoidních buněk musí mít po expozici cílené léčbě VEGF progresivní onemocnění.
   3. Pacienti s karcinomem ledvin z papilárních buněk musí být považováni za pacienty, kteří dosud nebyli léčeni VEGF nebo na léčbu refrakterní, aby byli způsobilí.
6. Důkazy o měřitelném onemocnění podle RECIST v1.1 (tj. ≥1 maligní nádorová hmota, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru ≥ 20 mm konvenční počítačovou tomografií CT nebo magnetickou rezonancí (MRI), nebo ≥10 mm spirální CT sken s použitím 5 mm nebo menšího souvislého rekonstrukčního algoritmu). Kostní léze, ascites, peritoneální karcinomatóza nebo miliární léze, pleurální nebo perikardiální výpotky, lymfangitida kůže nebo plic, cystické léze nebo ozařované léze se nepovažují za měřitelné.
7. Přiměřená normální funkce orgánů, kostní dřeně a koagulace podle následujících kritérií:
8. Pro centrální testování musí být k dispozici reprezentativní nádorový blok fixovaný v parafínu (FFPE) s přidruženou anonymizovanou patologickou zprávou a musí být určeno, aby bylo možné vyhodnotit nádorové hodnocení PD-L1 a Met. Testování související s PD-L1 a Met bude vyžadováno před vstupem do studie pouze pro fázi obohacování biomarkerů. (je třeba vynaložit veškeré úsilí k získání bloků FFPE, nicméně postačí neobarvená sklíčka čerstvé tkáně a biopsie jádrové jehly).
9. Pacienti se známým nádorovým trombem nebo hlubokou žilní trombózou (DVT) jsou způsobilí, pokud jsou stabilní na nízkomolekulárním heparinu (LMWH) po dobu ≥ 4 týdnů.
10. Negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před první dávkou IMP (pouze pro pacientky ve fertilním věku).
11. Souhlas s používáním vhodných antikoncepčních opatření (oddíl 6.18).
12. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
13. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby, plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během 28 dnů před zařazením do studie.
2. Jakákoli předchozí léčba terapeutickou protilátkou proti programované smrti-1 (PD-1) nebo anti-PD-L1 (včetně MEDI4736), agonisty CD137, inhibitory c-MET nebo látkami cílícími na dráhu nebo CTLA-4. Pacienti s omezenou expozicí inhibitoru c-MET musí být prodiskutováni s lékařským monitorem studie.
3. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) během 2 týdnů nebo pěti poločasů protinádorové léčby před první dávkou hodnocený lék nebo radikální radioterapie během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
4. Pacienti užívající silné induktory CYP3A4, silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP1A2 nebo substráty CYP3A4, které mají úzké terapeutické rozmezí během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované), jsou ze studie vyloučeni (viz dodatek já).
5. V současné době se léčí terapeutickými dávkami warfarinu sodného. LMWH je povoleno.
6. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 21 dnů před první dávkou MEDI4736 nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu .
7. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonů nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením.
8. Přijetí živé oslabené vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání MEDI4736 nebo tremelimumabu nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína.
9. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů.

10. Anamnéza jiné primární malignity jiné než karcinom ledviny během 3 let před cyklem 1, dnem 1, s výjimkou:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ nebo lokalizovaná rakovina prostaty léčená s kurativním záměrem a absencí recidivy prostatického specifického antigenu (PSA) nebo náhodná rakovina prostaty (Gleasonovo skóre ≤ 3 + 4 a PSA <10 ng/ml pod aktivním dohledem a bez léčby). Pacienti pod dohledem pro nízkorizikový karcinom prostaty jsou také způsobilí – prodiskutujte to s lékařem.
11. Průměrný klidový QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) > 470 ms pro ženy a > 450 ms pro muže vypočtený z trojitých elektrokardiogramů (EKG) s použitím Fridericiovy korekce.
12. Důkazy o významném nekontrolovaném souběžném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly).
13. Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAE stupně >2 z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti pacienti s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována IMP, např. ztráta sluchu, periferní neuropatie atd.
14. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.
15. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillainův syndrom Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny. Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
16. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo anamnéza gastrointestinálních poruch (lékařské poruchy nebo rozsáhlý chirurgický zákrok), které mohou interferovat s vstřebáváním studovaného léku
17. Primární imunodeficience v anamnéze
18. Historie alogenní předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
19. Anamnéza přecitlivělosti na MEDI4736, tremelimumab nebo jakoukoli pomocnou látku nebo anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných hypersenzitivních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
20. Anamnéza přecitlivělosti na savolitinib a jeho pomocné látky.
21. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze (SBP > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg, pacienti s hodnotami nad těmito hodnotami musí mít před zahájením léčby upraven krevní tlak pomocí léků léčba), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc, jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, aktivní vředová choroba nebo gastritida, diabetes mellitus I. typu, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas
22. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před zařazením do studie. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni.
23. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zařazením do studie, menší chirurgický výkon do 7 dnů od zařazení do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku
24. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku (Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno).
25. Aktivní tuberkulóza nebo známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy.
26. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
27. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
28. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie