MEDI4736 Kombinációk áttétes vesesejtes karcinómában (CALYPSO)

Bevételi kritériumok:

1. írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a vizsgálatspecifikus szűrési eljárásokat is.
2. Életkor ≥ 18 év a regisztráció/beiratkozás időpontjában.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. Várható élettartam ≥12 hét

5. Szövettanilag igazolt előrehaladott (kuratív műtétre vagy sugárterápiára nem alkalmas) vagy metasztatikus (IV. stádium) vesesejtes rák, akár tiszta sejtrák, akár papilláris rák komponensével. Azokat a betegeket, akiknél mindkettő komponense van, be kell vonni a domináns daganattípusú kohorszba.

   1. A tiszta sejtes veserákos betegeknek progresszív betegséget kell tapasztalniuk a vascularis endothelialis növekedési ráta (VEGF) célzott terápia után.
   2. A szarkomatoidsejtes veserákos betegeknek progresszív betegséget kell tapasztalniuk a VEGF-célzott kezelést követően.
   3. A papilláris sejtes veserákos betegeket VEGF-kezelésben nem részesültnek vagy kezelésre nem reagálónak kell tekinteni ahhoz, hogy alkalmasak legyenek.
6. A mérhető betegség bizonyítéka a RECIST v1.1 szerint (vagyis ≥1 rosszindulatú daganat tömege, amely legalább 1 dimenzióban ≥ 20 mm-nél pontosan mérhető hagyományos számítógépes tomográfiás CT-vizsgálattal vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI), vagy ≥10 mm-es spirális CT-vizsgálat 5 mm-es vagy kisebb összefüggő rekonstrukciós algoritmussal). A csontsérülések, ascites, peritoneális karcinomatózis vagy miliáris elváltozások, pleurális vagy szívburok effúziók, bőr- vagy tüdő lymphangitis, cisztás elváltozások vagy besugárzott elváltozások nem tekinthetők mérhetőnek.
7. Megfelelő normális szerv-, csontvelő- és véralvadási funkció, a következő kritériumok szerint:
8. A reprezentatív formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorblokknak a kapcsolódó anonimizált patológiai jelentéssel elérhetőnek kell lennie a központi vizsgálathoz, és értékelhetőnek kell lennie a PD-L1 és a Met tumorértékeléséhez. A PD-L1-hez és a Met-hez kapcsolódó tesztelésre csak a vizsgálat biomarker-dúsítási szakaszában lesz szükség a vizsgálatba való belépés előtt. (Minden erőfeszítést meg kell tenni az FFPE blokkok beszerzése érdekében, de a festetlen friss szövetlemezek és a magtű biopszia is elegendő).
9. Az ismert daganatos trombusban vagy mélyvénás trombózisban (DVT) szenvedő betegek alkalmasak arra, hogy alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) mellett legalább 4 hétig stabilak legyenek.
10. Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt az IMP első adagja előtt 2 héten belül (csak fogamzóképes nőbetegeknél).
11. Megegyezés a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására (6.18. szakasz).
12. Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége.
13. Hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül.
2. Bármilyen korábbi kezelés anti-programozott halál-1-gyel (PD-1), vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel (beleértve a MEDI4736-ot), CD137-agonistákkal, c-MET-gátlókkal vagy útvonal-célzó ágensekkel vagy CTLA-4-gyel. A korlátozott c-MET-gátló hatású betegeket meg kell beszélni a vizsgálati orvosi monitorral.
3. A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) beérkezése a rákellenes terápia első adagját megelőző 2 héten belül vagy öt felezési időn belül. vizsgálati gyógyszerrel vagy radikális sugárterápiával a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.
4. Azokat a betegeket, akik erős CYP3A4-induktorokat, erős CYP3A4- vagy CYP1A2-gátlókat vagy CYP3A4-szubsztrátokat kapnak, amelyek terápiás tartománya szűk 2 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt (3 hét az orbáncfű esetében), kizárásra került a vizsgálatból (lásd a függeléket). ÉN).
5. Jelenleg terápiás dózisú warfarin-nátrium kezelésben részesül. Az LMWH megengedett.
6. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a MEDI4736 vagy a tremelimumab első adagja előtt 21 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot .
7. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukint [IL] -2-t) végzett kezelés a gyógyszer felvétele előtt 4 héten belül vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
8. Élő, legyengített oltás beérkezése a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül, vagy a MEDI4736 vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során.
9. Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat.

10. A vesesejtes karcinómától eltérő más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 éven belül, kivéve:

    1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥ 3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
    3. Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül, pl. in situ méhnyakrák vagy lokalizált prosztatarák, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nincs prosztata-specifikus antigén (PSA) relapszus vagy véletlenszerű prosztatarák (Gleason-pontszám ≤ 3 + 4 és PSA <10 ng/ml, aktív felügyelet alatt és kezelés nélkül). Az alacsony kockázatú prosztatarák miatt megfigyelt betegek is jogosultak erre – kérjük, beszélje meg orvosával.
11. Az átlagos nyugalmi QT-intervallum a pulzusszámmal (QTc) korrigált > 470 ms nőknél és > 450 ms férfiaknál, háromszori elektrokardiogramból (EKG) számítva Fridericia korrekcióval.
12. Szignifikáns, kontrollálatlan kísérő betegség bizonyítéka, amely befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, beleértve a jelentős májbetegséget (például cirrhosis, kontrollálatlan súlyos görcsrohamok vagy superior vena cava szindróma).
13. Bármilyen megoldatlan CTCAE fokozatú >2 toxicitás a korábbi rákellenes kezelésből. Olyan irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítja, pl. halláskárosodás, perifériás neuropátia stb.
14. Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, nem megoldott irAE.
15. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-szindróma Barré-szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis. MEGJEGYZÉS: Vitiligo-ban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nincsenek kizárva. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, alkalmasak lehetnek ebbe a vizsgálatra.
16. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás) vagy a kórtörténetben szereplő gyomor-bélrendszeri rendellenességek (orvosi rendellenességek vagy kiterjedt műtét), amelyek megzavarhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását
17. Primer immunhiány kórtörténetében
18. Allogén korábbi allogén őssejt- vagy szilárd szervtranszplantáció anamnézisében
19. MEDI4736-tal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység, vagy súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
20. A savolitinibbel és segédanyagaival szembeni túlérzékenység anamnézisében.
21. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a nem kontrollált magas vérnyomást (SBP>160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm, az ezen értékek feletti értékeknél a betegek vérnyomását gyógyszeres kezeléssel kell szabályozni a kezelés megkezdése előtt kezelés), instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát, a nyugalmi EKG-k ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában jelentkező klinikailag jelentős rendellenességek, aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, I-es típusú diabetes mellitus, aktív vérzéses diathesis beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B-re, hepatitisz C-re vagy humán immunhiány vírusra (HIV) vagy olyan pszichiátriai betegségre/társadalmi helyzetre utal, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
22. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztály vagy nagyobb), szívinfarktus a felvételt megelőző 3 hónapon belül. Azok a betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%, kizárásra kerül.
23. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a felvételt megelőző 4 héten belül, kisebb sebészeti beavatkozás a beiratkozást követő 7 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során a diagnózistól eltérő nagy műtéti beavatkozásra lesz szükség
24. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást is), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás) vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT szűrése során (Sugárzási tüdőgyulladás kórtörténete a sugármezőben (fibrózis) megengedett).
25. Aktív tuberkulózis vagy a tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisa ismert anamnézisében.
26. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
27. Női alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak
28. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését