MEDI4736 Combinaciones en carcinoma metastásico de células renales (CALYPSO)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidos los procedimientos de detección específicos del estudio.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del registro/inscripción.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida ≥12 semanas

5. Cáncer de células renales avanzado confirmado histológicamente (no susceptible de cirugía curativa o radioterapia) o metastásico (etapa IV) con un componente de cáncer de células claras o cáncer papilar. Los pacientes con un componente de ambos deben incluirse en la cohorte con el tipo de tumor predominante.

   1. Los pacientes con cáncer renal de células claras deben haber experimentado una enfermedad progresiva después de la exposición a la terapia dirigida a la tasa de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
   2. Los pacientes con cáncer renal de células sarcomatoides deben haber experimentado una enfermedad progresiva después de la exposición a la terapia dirigida con VEGF.
   3. Se debe considerar que los pacientes con cáncer renal de células papilares no han recibido tratamiento previo con VEGF o son refractarios al tratamiento para ser elegibles.
6. Evidencia de enfermedad medible según RECIST v1.1 (es decir, ≥1 masa tumoral maligna que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión ≥ 20 mm con tomografía computarizada convencional, tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN), o ≥10 mm con tomografía computarizada espiral utilizando un algoritmo de reconstrucción contigua de 5 mm o menos). No se consideran medibles las lesiones óseas, ascitis, carcinomatosis peritoneal o lesiones miliares, derrames pleurales o pericárdicos, linfangitis de piel o pulmón, lesiones quísticas o lesiones irradiadas.
7. Función normal adecuada de los órganos, la médula y la coagulación, según lo definido por los siguientes criterios:
8. El bloque tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) representativo con un informe patológico anónimo asociado debe estar disponible para las pruebas centrales y debe determinarse como evaluable para la evaluación tumoral de PD-L1 y Met. Se requerirán pruebas relacionadas con PD-L1 y Met antes de ingresar al estudio solo para la fase de enriquecimiento de biomarcadores del ensayo. (Se debe hacer todo lo posible para obtener bloques FFPE; sin embargo, los portaobjetos de tejido fresco sin teñir y las biopsias con aguja gruesa serán suficientes).
9. Los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda (TVP) son elegibles si están estables con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante ≥ 4 semanas.
10. Prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de IMP (solo para pacientes mujeres en edad fértil).
11. Acuerdo para usar medidas anticonceptivas adecuadas (Sección 6.18).
12. Habilidad para tragar y retener medicamentos orales.
13. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, las visitas programadas y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio.
2. Cualquier tratamiento previo con un anticuerpo terapéutico anti-muerte programada-1 (PD-1) o anti-PD-L1 (incluido MEDI4736), agonistas de CD137, inhibidores de c-MET o agentes dirigidos a vías, o CTLA-4. Los pacientes con exposición limitada al inhibidor de c-MET deben ser discutidos con el monitor médico del estudio.
3. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) dentro de las 2 semanas o cinco semividas de la terapia contra el cáncer antes de la primera dosis de fármaco del estudio o radioterapia radical en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Los pacientes que reciben inductores fuertes de CYP3A4, inhibidores fuertes de CYP3A4 o sustratos de CYP1A2 o CYP3A4 que tienen un rango terapéutico estrecho dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan) están excluidos de la inscripción en el estudio (consulte el Apéndice I).
5. Actualmente recibe tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permite HBPM.
6. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736 o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente .
7. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina [IL] -2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inscripción.
8. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de MEDI4736 o tremelimumab o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.
9. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.

10. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria distinta del carcinoma de células renales en los 3 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
    3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, p. cáncer de cérvix in situ o cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia de recidiva del antígeno prostático específico (PSA) o cáncer de próstata incidental (puntuación de Gleason ≤ 3 + 4 y PSA < 10 ng/mL en vigilancia activa y tratamiento naive). Los pacientes en vigilancia por cáncer de próstata de bajo riesgo también son elegibles; hable con el monitor médico.
11. Intervalo QT medio en reposo corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >470ms para mujeres y >450ms para hombres calculado a partir de electrocardiogramas (ECG) por triplicado utilizando la corrección de Fridericia.
12. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior).
13. Cualquier toxicidad no resuelta de grado CTCAE > 2 de una terapia anticancerígena anterior. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el IMP, p. pérdida de audición, neuropatía periférica, etc.
14. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
15. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. NOTA: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años). Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad en una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.
16. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o antecedentes de trastornos gastrointestinales (trastornos médicos o cirugía extensa) que pueden interferir con la absorción del fármaco del estudio
17. Historia de inmunodeficiencia primaria
18. Antecedentes de trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
19. Antecedentes de hipersensibilidad a MEDI4736, tremelimumab o cualquier excipiente o antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
20. Antecedentes de hipersensibilidad a savolitinib y sus excipientes.
21. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada (PAS>160 mmHg o presión arterial diastólica>100 mmHg, los pacientes con valores superiores a estos niveles deben controlar su presión arterial con medicamentos antes de comenzar tratamiento), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc, cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo, úlcera péptica activa o gastritis, diabetes mellitus tipo I, diátesis hemorrágica activa incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
22. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %.
23. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días posteriores a la inscripción o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para diagnóstico
24. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) esta permitido).
25. Tuberculosis activa o antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
26. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
27. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando
28. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.