Комбинации MEDI4736 при метастатическом почечно-клеточном раке (CALYPSO)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая процедуры скрининга конкретного исследования.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент регистрации/зачисления.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель

5. Гистологически подтвержденный распространенный (не поддающийся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии) или метастатический (стадия IV) почечно-клеточный рак с компонентом либо светлоклеточного рака, либо папиллярного рака. Пациенты с компонентом обоих должны быть включены в когорту с преобладающим типом опухоли.

   1. Пациенты со светлоклеточным раком почки должны иметь прогрессирующее заболевание после воздействия таргетной терапии на скорость роста эндотелия сосудов (VEGF).
   2. Пациенты с саркоматоидно-клеточным раком почки должны иметь прогрессирующее заболевание после воздействия таргетной терапии VEGF.
   3. Пациенты с папиллярно-клеточным раком почки должны считаться наивными или рефрактерными к лечению VEGF, чтобы иметь право на участие.
6. Доказательства поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST v1.1 (т. е. ≥ 1 злокачественной опухоли, которая может быть точно измерена по крайней мере в 1 измерении ≥ 20 мм с помощью обычной компьютерной томографии КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) или ≥ 10 мм с помощью спиральная компьютерная томография с использованием алгоритма непрерывной реконструкции 5 мм или меньше). Поражения костей, асцит, карциноматоз брюшины или милиарные поражения, плевральный или перикардиальный выпот, лимфангит кожи или легких, кистозные поражения или облученные поражения не считаются измеримыми.
7. Адекватная нормальная функция органов, костного мозга и свертывания, определяемая следующими критериями:
8. Репрезентативный блок опухоли, залитый парафином, фиксированный формалином (FFPE), с соответствующим анонимным отчетом о патологии должен быть доступен для централизованного тестирования и определен как пригодный для оценки опухоли PD-L1 и Met. Перед включением в исследование потребуется пройти тестирование, связанное с PD-L1 и Met, только на этапе обогащения биомаркеров. (необходимо приложить все усилия, чтобы получить блоки FFPE, однако неокрашенных предметных стекол свежих тканей и биопсии толстой иглы будет достаточно).
9. Пациенты с известным опухолевым тромбом или тромбозом глубоких вен (ТГВ) имеют право на участие, если стабильны на низкомолекулярном гепарине (НМГ) в течение ≥ 4 недель.
10. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до первой дозы ИМФ (только для пациенток детородного возраста).
11. Согласие на использование адекватных мер контрацепции (раздел 6.18).
12. Способность глотать и удерживать пероральные лекарства.
13. Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 28 дней до включения в исследование.
2. Любое предшествующее лечение терапевтическим антителом против запрограммированной смерти-1 (PD-1) или терапевтическим антителом против PD-L1 (включая MEDI4736), агонистами CD137, ингибиторами c-MET или агентами, воздействующими на пути, или CTLA-4. Пациенты с ограниченным воздействием ингибитора c-MET должны обсуждаться с медицинским монитором исследования.
3. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) в течение 2 недель или пяти периодов полувыведения противораковой терапии до первой дозы исследуемого препарата или радикальной лучевой терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Пациенты, получающие сильные индукторы CYP3A4, сильные ингибиторы CYP3A4 или субстраты CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя), исключаются из участия в исследовании (см. Приложение). Я).
5. В настоящее время получает лечение терапевтическими дозами варфарина натрия. НМГ разрешен.
6. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 21 дня до первой дозы MEDI4736 или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. .
7. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование.
8. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения MEDI4736 или тремелимумаба, или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
9. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды.

10. История другой первичной злокачественной опухоли, отличной от почечно-клеточной карциномы, в течение 3 лет до цикла 1, день 1, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 3 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
    2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например. рак шейки матки in situ или локализованный рак предстательной железы, пролеченный с лечебной целью и отсутствием рецидива простат-специфического антигена (ПСА) или случайного рака предстательной железы (оценка по шкале Глисона ≤ 3 + 4 и ПСА <10 нг/мл, подвергающиеся активному наблюдению и ранее не получавшие лечения). Пациенты, находящиеся под наблюдением по поводу рака предстательной железы низкого риска, также имеют право на участие - пожалуйста, обсудите это с медицинским наблюдателем.
11. Средний интервал QT в покое с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин, рассчитанный на основе трех повторных электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
12. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены).
13. Любая нерешенная токсичность степени >2 по CTCAE в результате предшествующей противоопухолевой терапии. В исследование могут быть включены пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при ИМП не обосновано. потеря слуха, периферическая невропатия и др.
14. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1.
15. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
16. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) или желудочно-кишечные расстройства в анамнезе (медикаментозные или обширные хирургические вмешательства), которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
17. История первичного иммунодефицита
18. История аллогенной предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток или паренхиматозных органов
19. История гиперчувствительности к MEDI4736, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу или история тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
20. Гиперчувствительность к саволитинибу и его вспомогательным веществам в анамнезе.
21. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию (САД > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., у пациентов со значениями выше этих уровней артериальное давление должно контролироваться с помощью лекарств до начала лечения). лечение), нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc, любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, активная язвенная болезнь или гастрит, сахарный диабет I типа, активные геморрагические диатезы включая любого субъекта, о котором известно, что у него есть признаки острого или хронического гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
22. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как кардиологические заболевания Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% будут исключены.
23. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование, малое хирургическое вмешательство в течение 7 дней после включения в исследование или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, не связанном с диагностикой
24. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки (анамнез лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешено).
25. Активный туберкулез или известная история предшествующего клинического диагноза туберкулеза.
26. История лептоменингеального карциноматоза
27. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью
28. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.