MEDI4736 Kombinacje w przerzutowym raku nerkowokomórkowym (CALYPSO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym procedur przesiewowych specyficznych dla danego badania.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rejestracji/rejestracji.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni

5. Histologicznie potwierdzony zaawansowany (niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii) lub przerzutowy (stadium IV) rak nerkowokomórkowy ze składnikiem raka jasnokomórkowego lub raka brodawkowatego. Pacjenci ze składową obu muszą być włączeni do kohorty z dominującym typem nowotworu.

   1. Pacjenci z jasnokomórkowym rakiem nerki musieli doświadczyć progresji choroby po ekspozycji na terapię ukierunkowaną na tempo wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).
   2. Pacjenci z rakiem nerki z komórek sarkomatoidalnych musieli doświadczyć progresji choroby po ekspozycji na terapię ukierunkowaną na VEGF.
   3. Pacjenci z rakiem brodawkowatokomórkowym nerki muszą zostać uznani za nieleczonych VEGF lub opornych na leczenie, aby się zakwalifikować.
6. Dowody mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1 (tj. ≥1 masa guza złośliwego, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze ≥20 mm za pomocą konwencjonalnej tomografii komputerowej TK lub rezonansu magnetycznego (MRI) lub ≥10 mm za pomocą spiralna tomografia komputerowa przy użyciu algorytmu ciągłej rekonstrukcji 5 mm lub mniejszej). Zmiany kostne, wodobrzusze, rakowatość otrzewnej lub zmiany prosówkowe, wysięki opłucnowe lub osierdziowe, zapalenie naczyń chłonnych skóry lub płuc, zmiany torbielowate lub napromieniowane nie są uważane za mierzalne.
7. Odpowiednia prawidłowa czynność narządu, szpiku kostnego i układu krzepnięcia zgodnie z następującymi kryteriami:
8. Reprezentatywny blok guza utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) wraz z powiązanym anonimowym raportem histopatologicznym musi być dostępny do badań centralnych i musi być określony jako nadający się do oceny guza pod kątem PD-L1 i Met. Testy PD-L1 i Met będą wymagane przed włączeniem do badania tylko w fazie wzbogacania w biomarkery. (należy dołożyć wszelkich starań, aby uzyskać bloki FFPE, jednak wystarczą niezabarwione preparaty świeżych tkanek i biopsje gruboigłowe).
9. Pacjenci ze skrzepliną w guzie lub zakrzepicą żył głębokich (DVT) kwalifikują się, jeśli ich stan jest stabilny na heparynie drobnocząsteczkowej (LMWH) przez ≥ 4 tygodnie.
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki IMP (tylko pacjentki w wieku rozrodczym).
11. Zgoda na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych (punkt 6.18).
12. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
13. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia, zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
2. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym skierowanym przeciwko programowanej śmierci 1 (PD-1) lub anty-PD-L1 (w tym MEDI4736), agonistami CD137, inhibitorami c-MET lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak lub CTLA-4. Pacjentów z ograniczoną ekspozycją na inhibitor c-MET należy omówić z monitorem medycznym badania.
3. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) w ciągu 2 tygodni lub pięciu okresów półtrwania terapii przeciwnowotworowej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub radykalnej radioterapii w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Pacjenci otrzymujący silne induktory CYP3A4, silne inhibitory CYP3A4 lub substraty CYP1A2 lub CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca) są wykluczeni z udziału w badaniu (patrz Załącznik I).
5. Obecnie leczony terapeutycznymi dawkami soli sodowej warfaryny. LMWH jest dozwolone.
6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki MEDI4736 lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu .
7. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL] -2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem.
8. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania MEDI4736 lub tremelimumabu lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
9. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów.

10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż rak nerkowokomórkowy w ciągu 3 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥ 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ lub zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony z zamiarem wyleczenia i bez nawrotu antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) lub przypadkowy rak gruczołu krokowego (wynik w skali Gleasona ≤ 3 + 4 i PSA <10 ng/ml poddawany aktywnemu nadzorowi i nieleczony). Kwalifikują się również pacjenci objęci nadzorem z powodu raka prostaty niskiego ryzyka — należy omówić to z monitorem medycznym.
11. Średni spoczynkowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) > 470 ms dla kobiet i > 450 ms dla mężczyzn obliczony na podstawie elektrokardiogramów (EKG) w trzech powtórzeniach z zastosowaniem poprawki Fridericia.
12. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej).
13. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia CTCAE >2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia w wyniku IMP nie można zasadnie oczekiwać, mogą zostać włączeni np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa itp.
14. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.
15. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina Zespół Barrégo, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. UWAGA: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania.
16. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe w wywiadzie (zaburzenia medyczne lub rozległy zabieg chirurgiczny), które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
17. Historia pierwotnego niedoboru odporności
18. Historia allogenicznego wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub narządu miąższowego
19. Historia nadwrażliwości na MEDI4736, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą lub ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne w wywiadzie
20. Historia nadwrażliwości na sawolitynib i jego substancje pomocnicze.
21. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie (SBP >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg, pacjenci z wartościami powyżej tych poziomów muszą mieć kontrolowane ciśnienie krwi za pomocą leków przed rozpoczęciem niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jakiekolwiek istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie błony śluzowej żołądka, cukrzyca typu I, czynna skaza krwotoczna w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub narażały na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
22. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% zostaną wykluczeni.
23. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni od włączenia lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy
24. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. jest dozwolone).
25. Czynna gruźlica lub znana wcześniejsza kliniczna diagnoza gruźlicy.
26. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
28. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania