Combinaisons MEDI4736 dans le carcinome rénal métastatique (CALYPSO)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les procédures de dépistage spécifiques à l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'inscription/inscription.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie ≥12 semaines

5. Cancer des cellules rénales avancé (ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie) ou métastatique (stade IV) confirmé histologiquement avec une composante de cancer à cellules claires ou de cancer papillaire. Les patients présentant une composante des deux doivent être inscrits dans la cohorte avec le type de tumeur prédominant.

   1. Les patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires doivent avoir présenté une maladie évolutive après avoir été exposés à une thérapie ciblée sur le taux de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).
   2. Les patients atteints d'un cancer du rein à cellules sarcomatoïdes doivent avoir présenté une maladie évolutive après avoir été exposés à une thérapie ciblée par le VEGF.
   3. Les patients atteints d'un cancer du rein à cellules papillaires doivent être considérés comme naïfs de traitement par le VEGF ou réfractaires au traitement pour être éligibles.
6. Preuve d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1 (c'est-à-dire ≥ 1 masse tumorale maligne qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension ≥ 20 mm avec une tomodensitométrie conventionnelle ou une imagerie par résonance magnétique (IRM), ou ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée utilisant un algorithme de reconstruction contiguë de 5 mm ou moins). Les lésions osseuses, l'ascite, la carcinose péritonéale ou les lésions miliaires, les épanchements pleuraux ou péricardiques, les lymphangites cutanées ou pulmonaires, les lésions kystiques ou les lésions irradiées ne sont pas considérées comme mesurables.
7. Fonction normale adéquate des organes, de la moelle et de la coagulation telle que définie par les critères suivants :
8. Un bloc tumoral représentatif fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) avec un rapport de pathologie anonymisé associé doit être disponible pour les tests centraux et déterminé comme évaluable pour l'évaluation de la tumeur de PD-L1 et Met. Des tests liés à PD-L1 et Met seront requis avant l'entrée dans l'étude uniquement pour la phase d'enrichissement en biomarqueurs de l'essai. (Tous les efforts doivent être faits pour obtenir des blocs FFPE, mais des lames de tissu frais non colorées et des biopsies à l'aiguille centrale suffiront).
9. Les patients présentant un thrombus tumoral connu ou une thrombose veineuse profonde (TVP) sont éligibles s'ils sont stables sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant ≥ 4 semaines.
10. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant la première dose d'IMP (uniquement pour les patientes en âge de procréer).
11. Accord d'utiliser des mesures contraceptives adéquates (Section 6.18).
12. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux.
13. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, les visites programmées et les examens, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
2. Tout traitement antérieur avec un anticorps thérapeutique anti-mort programmée-1 (PD-1) ou anti-PD-L1 (y compris MEDI4736), des agonistes de CD137, des inhibiteurs de c-MET ou des agents ciblant la voie, ou CTLA-4. Les patients présentant une exposition limitée aux inhibiteurs de c-MET doivent être discutés avec le moniteur médical de l'étude.
3. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) dans les 2 semaines ou cinq demi-vies de la thérapie anticancéreuse avant la première dose de médicament à l'étude ou radiothérapie radicale dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. Les patients recevant des inducteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP1A2 ou des substrats du CYP3A4 qui ont une marge thérapeutique étroite dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis) sont exclus du recrutement dans l'étude (voir annexe JE).
5. Reçoit actuellement un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique. L'HBPM est autorisée.
6. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 21 jours précédant la première dose de MEDI4736 ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent .
7. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine [IL] -2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant l'inscription.
8. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de MEDI4736 ou de tremelimumab ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
9. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes.

10. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire autre que le carcinome à cellules rénales dans les 3 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par ex. cancer du col de l'utérus in situ ou cancer localisé de la prostate traité à visée curative et absence de rechute de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) ou cancer incident de la prostate (score de Gleason ≤ 3 + 4 et PSA <10ng/mL sous surveillance active et naïf de traitement). Les patients sous surveillance pour un cancer de la prostate à faible risque sont également éligibles - veuillez en discuter avec le moniteur médical.
11. Intervalle QT moyen au repos corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) > 470 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes, calculé à partir d'électrocardiogrammes (ECG) en triple en utilisant la correction de Fridericia.
12. Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante (telle qu'une cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure).
13. Toute toxicité non résolue de grade CTCAE> 2 d'un traitement anticancéreux antérieur. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par l'IMP peuvent être inclus, par ex. perte auditive, neuropathie périphérique, etc.
14. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1.
15. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la maladie de Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. REMARQUE : Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
16. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse) ou antécédents de troubles gastro-intestinaux (troubles médicaux ou chirurgie étendue) pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
17. Antécédents d'immunodéficience primaire
18. Antécédents de greffe allogénique antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organe solide
19. Antécédents d'hypersensibilité au MEDI4736, au tremelimumab ou à tout excipient ou antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
20. Antécédents d'hypersensibilité au savolitinib et à ses excipients.
21. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée (PAS> 160 mmHg ou tension artérielle diastolique> 100 mmHg, les patients dont les valeurs sont supérieures à ces niveaux doivent faire contrôler leur tension artérielle avec des médicaments avant de commencer traitement), angor instable, arythmie cardiaque ou tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc, toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des ECG au repos, ulcère gastro-duodénal actif ou gastrite, diabète sucré de type I, diathèses hémorragiques actives y compris tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique, d'hépatite C ou de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou de maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
22. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription, les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche connue (FEVG) < 40 % seront exclus.
23. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription, intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours suivant l'inscription ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic
24. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire (antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisé).
25. Tuberculose active ou antécédents connus de diagnostic clinique de tuberculose.
26. Antécédents de carcinose leptoméningée
27. Sujets féminins enceintes ou allaitant
28. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude