MEDI4736 Combinazioni nel carcinoma a cellule renali metastatico (CALYPSO)

Criterio di inclusione:

1. - Consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le procedure di screening specifiche dello studio.
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'immatricolazione/iscrizione.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita ≥12 settimane

5. Carcinoma renale avanzato (non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia) o metastatico (stadio IV) confermato istologicamente con una componente di carcinoma a cellule chiare o carcinoma papillare. I pazienti con una componente di entrambi devono essere arruolati nella coorte con il tipo di tumore predominante.

   1. I pazienti con carcinoma renale a cellule chiare devono aver manifestato una malattia progressiva dopo l'esposizione alla terapia mirata al tasso di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).
   2. I pazienti con carcinoma renale a cellule sarcomatoidi devono aver manifestato una malattia progressiva dopo l'esposizione alla terapia mirata al VEGF.
   3. I pazienti con carcinoma renale a cellule papillari devono essere considerati naive al trattamento con VEGF o refrattari al trattamento per essere ammissibili.
6. Evidenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (ovvero, ≥1 massa tumorale maligna che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione ≥ 20 mm con tomografia computerizzata convenzionale TC o risonanza magnetica per immagini (MRI), o ≥10 mm con scansione TC spirale utilizzando un algoritmo di ricostruzione contigua di 5 mm o inferiore). Lesioni ossee, ascite, carcinomatosi peritoneale o lesioni miliari, versamenti pleurici o pericardici, linfangite della pelle o del polmone, lesioni cistiche o lesioni irradiate non sono considerate misurabili.
7. Adeguata funzione normale degli organi, del midollo e della coagulazione come definita dai seguenti criteri:
8. Il blocco tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) con un referto patologico anonimo associato deve essere disponibile per il test centrale e deve essere determinato per essere valutabile per la valutazione del tumore di PD-L1 e Met. I test relativi a PD-L1 e Met saranno richiesti prima dell'ingresso nello studio solo per la fase di arricchimento dei biomarcatori della sperimentazione. (dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere blocchi FFPE, tuttavia saranno sufficienti vetrini di tessuto fresco non colorati e biopsie con ago centrale).
9. I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda (TVP) sono idonei se stabili con eparina a basso peso molecolare (LMWH) per ≥ 4 settimane.
10. Test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima della prima dose di IMP (solo per pazienti di sesso femminile in età fertile).
11. Accordo per l'uso di adeguate misure contraccettive (Sezione 6.18).
12. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali.
13. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
2. Qualsiasi trattamento precedente con un anticorpo terapeutico anti-morte programmata-1 (PD-1) o anti-PD-L1 (incluso MEDI4736), agonisti del CD137, inibitori di c-MET o agenti mirati al pathway o CTLA-4. I pazienti con esposizione limitata all'inibitore c-MET devono essere discussi con il monitor medico dello studio.
3. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) entro 2 settimane o cinque emivite della terapia antitumorale prima della prima dose di farmaco in studio o radioterapia radicale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. I pazienti che ricevono forti induttori del CYP3A4, forti inibitori del CYP3A4 o CYP1A2 o substrati del CYP3A4 che hanno un intervallo terapeutico ristretto entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni) sono esclusi dall'arruolamento nello studio (vedere Appendice IO).
5. Attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico. EBPM è consentito.
6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 21 giorni prima della prima dose di MEDI4736 o tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente .
7. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL] -2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento.
8. Ricezione della vaccinazione vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di MEDI4736 o tremelimumab o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
9. Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi.

10. Anamnesi di un altro tumore maligno primario diverso dal carcinoma a cellule renali entro 3 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1 ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad es. carcinoma cervicale in situ o carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza di recidiva di antigene prostatico specifico (PSA) o carcinoma prostatico incidentale (punteggio di Gleason ≤ 3 + 4 e PSA <10 ng/mL sottoposti a sorveglianza attiva e naive al trattamento). Sono idonei anche i pazienti in sorveglianza per cancro alla prostata a basso rischio - si prega di discutere con il monitor medico.
11. Intervallo QT medio a riposo corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 470 ms per le donne e > 450 ms per gli uomini calcolato da elettrocardiogrammi triplicati (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia.
12. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).
13. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado CTCAE> 2 dalla precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dall'IMP, ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica ecc.
14. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.
15. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. NOTA: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni). I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere eleggibili per questo studio.
16. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa) o anamnesi di disturbi gastrointestinali (disturbi medici o interventi chirurgici estesi) che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
17. Storia di immunodeficienza primaria
18. Storia di precedente trapianto allogenico di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
19. Storia di ipersensibilità a MEDI4736, tremelimumab o qualsiasi eccipiente o storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
20. Storia di ipersensibilità a savolitinib e ai suoi eccipienti.
21. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata (SBP>160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg, i pazienti con valori superiori a questi livelli devono avere la pressione arteriosa controllata con farmaci prima di iniziare trattamento), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o qualsiasi altro fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc, qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, conduzione o morfologia degli ECG a riposo, ulcera peptica attiva o gastrite, diabete mellito di tipo I, diatesi emorragica attiva compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite acuta o cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
22. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%.
23. Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento, procedura chirurgica minore entro 7 giorni dall'arruolamento o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla diagnosi
24. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening (Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso).
25. Tubercolosi attiva o anamnesi nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
26. Storia di carcinomatosi leptomeningea
27. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
28. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio