MEDI4736 Kombinationer vid metastaserande njurcellscancer (CALYPSO)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive studiespecifika screeningprocedurer.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för registrering/inskrivning.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
4. Förväntad livslängd ≥12 veckor

5. Histologiskt bekräftad avancerad (ej mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling) eller metastaserad (stadium IV) njurcellscancer med en komponent av antingen klarcellscancer eller papillärcancer. Patienter med en komponent av båda måste registreras i kohorten med den dominerande tumörtypen.

   1. Klarcelliga njurcancerpatienter måste ha upplevt progressiv sjukdom efter exponering för vaskulär endoteltillväxt (VEGF) riktad terapi.
   2. Patienter med njurcancer med sarkomatceller måste ha upplevt progressiv sjukdom efter exponering för VEGF-inriktad behandling.
   3. Patienter med papillärcellsnjurcancer måste anses vara VEGF-behandlingsnaiva eller behandlingsrefraktära för att vara berättigade.
6. Bevis på mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 (dvs ≥1 malign tumörmassa som kan mätas exakt i minst 1 dimension ≥ 20 mm med konventionell datortomografi CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRI), eller ≥10 mm med spiral CT-skanning med en 5 mm eller mindre sammanhängande rekonstruktionsalgoritm). Skelettskador, ascites, peritoneal karcinomatos eller miliära lesioner, pleura- eller perikardiell utgjutning, lymfangit i hud eller lunga, cystiska lesioner eller bestrålade lesioner anses inte vara mätbara.
7. Tillräcklig normal funktion av organ, märg och koagulation enligt följande kriterier:
8. Representativt formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock med tillhörande anonymiserad patologirapport måste finnas tillgänglig för central testning och bestämmas vara utvärderbar för tumörbedömning av PD-L1 och Met. PD-L1 och Met-relaterade tester kommer endast att krävas innan studiestarten endast för anrikningsfasen av biomarkörer i försöket. (alla ansträngningar bör göras för att erhålla FFPE-block men ofärgade färska vävnadsobjektglas och kärnnålsbiopsier kommer att räcka).
9. Patienter med känd tumörtrombos eller djup ventrombos (DVT) är berättigade om de är stabila på lågmolekylärt heparin (LMWH) i ≥ 4 veckor.
10. Negativt serum- eller uringraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av IMP (endast för kvinnliga fertila patienter).
11. Överenskommelse om att använda adekvata preventivmedel (avsnitt 6.18).
12. Förmåga att svälja och behålla orala mediciner.
13. Villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling, schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt inom 28 dagar före inskrivning i studien.
2. All tidigare behandling med en anti-programmerad död-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutisk antikropp (inklusive MEDI4736), CD137-agonister, c-MET-hämmare eller pathway-targeting agenter eller CTLA-4. Patienter med begränsad exponering av c-MET-hämmare måste diskuteras med studiens medicinska monitor.
3. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) inom 2 veckor eller fem halveringstider av anti-cancerterapin före den första dosen av studieläkemedlet eller radikal strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
4. Patienter som får starka inducerare av CYP3A4, starka hämmare av CYP3A4- eller CYP1A2- eller CYP3A4-substrat som har ett snävt terapeutiskt intervall inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (3 veckor för johannesört) utesluts från att delta i studien (se bilaga). jag).
5. Får för närvarande behandling med terapeutiska doser warfarinnatrium. LMWH är tillåtet.
6. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 21 dagar före den första dosen av MEDI4736 eller tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid .
7. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin [IL] -2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före registrering.
8. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av MEDI4736 eller tremelimumab eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien.
9. Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider.

10. Historik av annan primär malignitet annan än njurcellscancer inom 3 år före cykel 1, dag 1 med undantag av:

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom t.ex. livmoderhalscancer in situ eller lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt och frånvaro av prostataspecifikt antigen (PSA) återfall eller tillfällig prostatacancer (Gleason-poäng ≤ 3 + 4 och PSA <10ng/ml som genomgår aktiv övervakning och behandlingsnaiv). Patienter som övervakas för prostatacancer med låg risk är också berättigade - diskutera med medicinsk övervakare.
11. Genomsnittligt vilo-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >470ms för kvinnor och >450ms för män beräknat från tre EKG (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering.
12. Bevis på signifikant okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive signifikant leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom).
13. Eventuell olöst toxicitet av CTCAE grad >2 från tidigare anticancerterapi. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av IMP kan inkluderas t.ex. hörselnedsättning, perifer neuropati etc.
14. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE > grad 1.
15. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Wegeners granulomatosis, Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit. OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna. Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.
16. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit) eller historia av gastrointestinala störningar (medicinska störningar eller omfattande kirurgi) som kan störa absorptionen av studieläkemedlet
17. Historik av primär immunbrist
18. Historik om allogena tidigare allogena stamceller eller solida organtransplantationer
19. Historik med överkänslighet mot MEDI4736, tremelimumab eller något hjälpämne eller historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
20. Tidigare överkänslighet mot savolitinib och dess hjälpämnen.
21. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni (SBP>160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg, patienter med värden över dessa nivåer måste få sitt blodtryck kontrollerat med medicin innan de påbörjas behandling), instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller någon annan faktor som ökar risken för QTc-förlängning, alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG, aktiv magsår eller gastrit, typ I-diabetes mellitus, aktiva blödningsdiateser inklusive alla försökspersoner som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
22. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom hjärtsjukdom i New York Heart Association (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader före inskrivning, patienter med en känd vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 40 % kommer att exkluderas.
23. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före inskrivning, mindre kirurgiska ingrepp inom 7 dagar efter inskrivning eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos
24. Historik med idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen (historia av strålning inbrosis pneumonit) är tillåtet).
25. Aktiv tuberkulos eller känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos.
26. Historik av leptomeningeal karcinomatos
27. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar
28. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat