MEDI4736 联合治疗转移性肾细胞癌 (CALYPSO)

纳入标准：

1. 在执行任何与协议相关的程序（包括研究特定的筛选程序）之前签署知情同意书。
2. 注册/入学时年龄≥18 岁。
3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
4. 预期寿命≥12周

5. 经组织学证实的晚期（不适合根治性手术或放疗）或转移性（IV 期）肾细胞癌，具有透明细胞癌或乳头状癌的成分。 具有两者成分的患者必须被纳入具有主要肿瘤类型的队列。

   1. 透明细胞肾癌患者在接受血管内皮生长率 (VEGF) 靶向治疗后一定经历了疾病进展。
   2. 肉瘤样细胞肾癌患者在暴露于 VEGF 靶向治疗后必须经历疾病进展。
   3. 必须将乳头状细胞肾癌患者视为未接受过 VEGF 治疗或难治性治疗才有资格。
6. 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病的证据（即，≥1 个恶性肿瘤肿块可以在至少 1 个维度上准确测量≥20 毫米，使用常规计算机断层扫描 CT 扫描或磁共振成像（MRI），或≥10 毫米使用 5 毫米或更小的连续重建算法的螺旋 CT 扫描）。 骨病变、腹水、腹膜癌病或粟粒性病变、胸膜或心包积液、皮肤或肺部淋巴管炎、囊性病变或受辐射的病变不被认为是可测量的。
7. 根据以下标准定义的足够正常的器官、骨髓和凝血功能：
8. 具有相关匿名病理报告的代表性福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤块必须可用于中央测试，并确定可用于 PD-L1 和 Met 的肿瘤评估。 PD-L1 和 Met 相关测试仅在试验的生物标志物富集阶段需要在进入研究之前进行。 （应尽一切努力获得 FFPE 块，但未染色的新鲜组织载玻片和核心针活检就足够了）。
9. 患有已知肿瘤血栓或深静脉血栓形成 (DVT) 的患者如果使用低分子肝素 (LMWH) 稳定 ≥ 4 周，则符合条件。
10. 首次服用 IMP 前 2 周内血清或尿液妊娠试验阴性（仅适用于有生育能力的女性患者）。
11. 同意使用适当的避孕措施（第 6.18 节）。
12. 吞咽和保留口服药物的能力。
13. 愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

1. 在参加研究之前的 28 天内参与另一项使用研究产品的临床研究。
2. 任何先前使用抗程序性死亡-1 (PD-1) 或抗 PD-L1 治疗性抗体（包括 MEDI4736）、CD137 激动剂、c-MET 抑制剂或通路靶向剂或 CTLA-4 进行的治疗。 必须与研究医学监测员讨论 c-MET 抑制剂接触有限的患者。
3. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）后 2 周或抗癌治疗首剂前的五个半衰期在研究药物首次给药前 4 周内接受过研究药物或根治性放疗。
4. 接受 CYP3A4 强诱导剂、CYP3A4 或 CYP1A2 强抑制剂或 CYP3A4 底物的患者在研究治疗首次给药前 2 周内（圣约翰草为 3 周）接受治疗范围狭窄的患者被排除在研究之外（见附录）我）。
5. 目前正在接受治疗剂量的华法林钠治疗。 允许使用 LMWH。
6. 在第一次服用 MEDI4736 或 tremelimumab 之前的 21 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇.
7. 在入组前 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 [IL] -2）进行治疗。
8. 在进入研究前 30 天内或在接受 MEDI4736 或 tremelimumab 后 30 天内接受过减毒活疫苗接种，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗。
9. 有症状或不受控制的脑转移需要同时治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇。

10. 在第 1 周期第 1 天之前的 3 年内有除肾细胞癌以外的另一种原发性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：

    1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
    3. 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如 原位宫颈癌或局限性前列腺癌以治愈为目的进行治疗且无前列腺特异性抗原 (PSA) 复发或偶发前列腺癌（格里森评分 ≤ 3 + 4 且 PSA <10ng/mL 正在接受主动监测和未接受过治疗）。 接受低风险前列腺癌监测的患者也符合条件——请与医疗监测员讨论。
11. 根据心率 (QTc) 校正的平均静息 QT 间期，女性 >470 毫秒，男性 >450 毫秒，使用 Fridericia 校正从三次心电图 (ECG) 计算得出。
12. 可能影响方案依从性或结果解释的重大未控制伴随疾病的证据，包括重大肝病（如肝硬化、未控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征）。
13. 先前抗癌治疗的任何未解决的 CTCAE 等级> 2 的毒性。 可能包括具有无法合理预期会因 IMP 加重的不可逆毒性的患者，例如 听力损失、周围神经病变等。
14. 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前≥3 级的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级。
15. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林- Barré 综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 注：不排除不需要全身治疗（在过去 2 年内）的白斑病、格雷夫氏病或牛皮癣患者。 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并接受稳定剂量甲状腺替代激素治疗的患者可能符合本研究的条件。
16. 活动性或既往记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）或胃肠道疾病史（内科疾病或大手术）可能会影响研究药物的吸收
17. 原发性免疫缺陷病史
18. 同种异体干细胞或实体器官移植史
19. 对 MEDI4736、tremelimumab 或任何赋形剂有超敏反应史，或对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
20. 对沃利替尼及其赋形剂过敏史。
21. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压（SBP>160mmHg 或舒张压>100mmHg，值高于这些水平的患者必须在开始前用药物控制血压治疗）、不稳定型心绞痛、心律失常或任何增加 QTc 延长风险的因素、静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常、活动性消化性溃疡病或胃炎、I 型糖尿病、活动性出血素质包括任何已知有证据表明患有急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或精神疾病/社交情况的受试者，这些情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力
22. 显着心血管疾病，如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、入组前 3 个月内的心肌梗死、已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的患者将被排除在外。
23. 入组前 4 周内进行过大手术，入组后 7 天内进行过小手术，或预期在研究过程中需要进行除诊断以外的大手术
24. 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据（放射野放射性肺炎病史（纤维化）是允许的）。
25. 活动性结核病或先前临床诊断结核病的已知病史。
26. 软脑膜癌病史
27. 怀孕或哺乳的女性受试者
28. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况